晚期上皮性卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后首次洛鉑與紫杉醇的聯(lián)合化療效果觀察

顏淑敏，楊炳

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義 563000

卵巢惡性腫瘤是女性常見的三大腫瘤之一，上皮性卵巢癌占卵巢原發(fā)性惡性腫瘤的85%～90%，發(fā)病率約為57/100 000[1]。由于卵巢解剖部位特殊，不易觸及，且早期并無特異臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)病情已為晚期。因此上皮性卵巢癌的主要治療方法為手術(shù)治療后進(jìn)一步輔助化療。紫杉醇(PTX)聯(lián)合順鉑(DDP)或卡鉑(CBP)是目前臨床首選的上皮性卵巢癌化療方案[2]。但DDP可導(dǎo)致患者消化道癥狀明顯，還可出現(xiàn)交叉耐藥。洛鉑(LBP)是第3代鉑類抗腫瘤藥物，目前主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞白血病[3]的治療。近年來， LBP逐漸用于卵巢癌復(fù)發(fā)患者的治療中，但未廣泛用于卵巢癌術(shù)后的首次輔助化療中。目前關(guān)于晚期上皮性卵巢癌患者術(shù)后初次應(yīng)用LBP聯(lián)合PTX的治療相關(guān)報(bào)道較少。本研究采用LBP聯(lián)合PTX治療40例晚期上皮性卵巢癌患者，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月～2019年9月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科的80例晚期上皮性卵巢癌患者，均予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，且術(shù)后病理均判定為原發(fā)性上皮性卵巢癌，手術(shù)病理分期為Ⅱ～Ⅳ期，F(xiàn)IGO分期其中Ⅱ期為13例、Ⅲ期為42例、Ⅳ期為25例；病理分型為漿液性腺癌73例、透明細(xì)胞癌1例、黏液性腺癌3 例及子宮內(nèi)膜樣癌3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療且術(shù)后病理確診為原發(fā)性上皮性卵巢癌；②術(shù)前血清CA125>35 U/mL；③無手術(shù)并發(fā)癥或其他嚴(yán)重合并癥；④肝腎功、血常規(guī)無異常；⑤手術(shù)病理分期為Ⅱ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后卡氏行為狀態(tài)評(píng)分(KPS)<70分；②術(shù)前給輔助放化療者；③年齡>70歲或者<18歲；④對(duì)藥物過敏或不耐受；⑤未定期化療及合并其他腫瘤；⑥觀察期間更換化療方案。 80例患者分為觀察組、對(duì)照組各40例。觀察組年齡(52.3±8.1)歲；對(duì)照組年齡(51.2±7.8)歲，兩組年齡性別比例具有可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入者或其家屬均知情同意后簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組采用LBP+PTX方案治療，第1天PTX(紫杉醇) 135～175 mg/m2靜脈點(diǎn)滴；第2天LBP 30 mg/m2靜脈點(diǎn)滴。 對(duì)照組采用DDP+PTX方案治療，第1天PTX 135～175 mg/m2靜脈點(diǎn)滴；第2天DDP 75 mg/m2靜脈點(diǎn)滴。兩組患者首次化療均在術(shù)后7～10天進(jìn)行，共3個(gè)療程，每個(gè)療程間隔3～4周。化療前1天對(duì)照組靜脈補(bǔ)液2 500～3 000 mL/d，化療前12、6 h，治療期間兩組均口服地塞米松片20 mg預(yù)防紫杉醇的急性過敏反應(yīng)，用藥期間護(hù)胃、監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)，若出現(xiàn)白細(xì)胞降低Ⅰ～Ⅱ級(jí)，口服地榆升白片；Ⅲ～Ⅳ級(jí)，予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，血小板下降患者，予皮下注射白細(xì)胞介素11(IL11)治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)觀察 ①療效判定 治療3個(gè)療程后，判定兩組療效。療效評(píng)定[4]：完全緩解(CR)為病灶消失且維持時(shí)間>4周；部分緩解(PR)為腫瘤2個(gè)最大直徑相乘，乘積縮小≥50%，且維持時(shí)間>4周；穩(wěn)定(SD)誒腫瘤病灶變化介于PR與PD之間；進(jìn)展(PD)為腫瘤病灶最大垂直2徑乘積增加≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。測算兩組治療有效率(RR)、疾病控制率(DCR)。RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②血清CA125檢測 兩組分別于手術(shù)前、每次化療結(jié)束時(shí)抽取空腹靜脈血5 ml檢測血清CA125(CA125<35 U/ml正常)。③不良反應(yīng) 觀察兩組治療過程中消化道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降及肝功受損等不良反應(yīng)發(fā)生情況，按WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～I(xiàn)V級(jí)[5]。

2 結(jié)果

治療后觀察組CR、PR 、SD、PD分別為15、16、3、6例，對(duì)照組分別為12、17、3、8例觀察組RR、DCR分別為77.5%、85.0%，對(duì)照組分別為72.5%、80.0%。與對(duì)照組比較，觀察組RR、DCR高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)前、化療1個(gè)周期、化療2個(gè)周期、化療3個(gè)周期兩組血清CA125水平比較見表1。與術(shù)前比較，術(shù)后各階段兩組血清CA125水平均下降(P均<0.05)，與對(duì)照組比較，化療3個(gè)周期時(shí)觀察組血清CA125水平低(P<0.05)。

表1 兩組患者術(shù)前、化療期間血清CA125 水平

治療過程中觀察組出現(xiàn)消化道反應(yīng)11例、白細(xì)胞下降19例、血小板下降8例、血紅蛋白下降18例及肝功能損害7例，對(duì)照組分別為20、13、3、12及9例。與對(duì)照組比較，觀察消化道反應(yīng)發(fā)生率(27.5%)低(P<0.05)。

3 討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，大多數(shù)卵巢癌患者就診時(shí)已屬晚期[6]，晚期卵巢癌經(jīng)典的治療方案是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔以鉑類為主的聯(lián)合化療，目前公認(rèn)的化療方案是DDP或CBP與PTX聯(lián)合化療6～8個(gè)療程[7]。

自1965年發(fā)現(xiàn)鉑類藥物的抗癌活性后[8]，第1代鉑類藥物DDP及其聯(lián)合用藥方案被應(yīng)用在卵巢癌患者中，取得了很好的臨床療效，但也存在明顯不良反應(yīng)[9]，如胃腸道癥狀，其發(fā)生率高達(dá)60%[10]，常常導(dǎo)致患者明顯的食欲不佳、惡心、嘔吐，甚至引起患者脫水、電解質(zhì)紊亂等。此外，由于鉑離子對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，導(dǎo)致腎功能損傷，反過來降低化療藥物的清除率，從而增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率[11]。臨床醫(yī)生在選擇DDP時(shí)可能會(huì)被迫減少化療藥物劑量、甚至更改治療方案，而患者因不能耐受藥物嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，依從性差，過早終止后續(xù)療程治療，從而降低化療效果。為減輕DDP所致的消化道癥狀，第2代鉑類藥物- CBP作用機(jī)制與DDP相同，治療后的完全緩解率可高達(dá)75%左右，但有70%左右復(fù)發(fā)率[12]，復(fù)發(fā)患者再次用DDP為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案化療時(shí)效果不滿意，最終出現(xiàn)與CBP交叉耐藥[13]。且CBP對(duì)血小板的抑制顯著，限制了長期應(yīng)用[14]。盡管手術(shù)方式、化療方案不斷被改善，但因嚴(yán)重不良反應(yīng)、交叉耐藥等因素影響, 晚期卵巢癌患者的5年生存率無突破性進(jìn)展[15]。

LBP選用了穩(wěn)定性更高的“乳酸”離去基團(tuán)，不良反應(yīng)明顯減輕；其三圍空間構(gòu)象是兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中兩種結(jié)構(gòu)各占據(jù)1/2，均可與DNA以共價(jià)鍵結(jié)合，且被平均分配在堿基對(duì)中，這種特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)是其抗癌作用增強(qiáng)的重要因素，與DDP的抗癌作用相近，且對(duì)DDP耐藥細(xì)胞株仍有一定效果[16,17]。

本研究選擇LBP聯(lián)合PTX方案首次治療腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的晚期上皮性卵巢癌，采用CT檢測評(píng)估療效，并和DDP聯(lián)合PTX方案進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，觀察組的有效率及疾病控制率稍高于對(duì)照組，但差異不顯著，與既往研究[18]得出結(jié)果基本一致。但CT評(píng)估療效存在一定局限，尤其是術(shù)后殘留腫瘤直徑較小時(shí)，CT測量殘留腫瘤大小的敏感性降低。為此，本研究通過檢測血清CA125變化以評(píng)估腫瘤對(duì)不同化療方案的敏感性。有研究[19]表明，化療后8周內(nèi)血清CA125水平降至正常的患者，其預(yù)后明顯好于超過8周者。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后血清CA125水平急劇下降，且手術(shù)后采用不同鉑類制劑聯(lián)合紫杉醇治療的每組患者經(jīng)每次化療后CA125均明顯下降，提示卵巢癌對(duì)兩種鉑類制劑聯(lián)合紫杉醇化療均敏感。但觀察組血清CA125下降幅度較大，在第2療程結(jié)束時(shí)已達(dá)到正常水平，即轉(zhuǎn)陰時(shí)間≤8周，而對(duì)照組在第3療程結(jié)束時(shí)才達(dá)到正常，即轉(zhuǎn)陰時(shí)間>8周。由于血清CA125水平被應(yīng)用于評(píng)估化療藥物敏感性及作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。根據(jù)本研究結(jié)果，能夠說明上皮性卵巢癌患者對(duì)LBP敏感性較好，起效相對(duì)較快，預(yù)后好。本研究的觀察時(shí)間相對(duì)較短，且未隨訪遠(yuǎn)期生存率情況，所以，得出的結(jié)論有待納入大樣本數(shù)據(jù)長期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。

化療藥物不僅可以殺滅代謝旺盛的癌細(xì)胞，還可對(duì)更新快的正常細(xì)胞造成影響，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。在DDP的聯(lián)合化療方案中，除肝腎功能損害不良反應(yīng)外，消化道反應(yīng)尤為突出[21]，患者常常難以耐受嚴(yán)重的惡心、嘔吐等胃腸道癥狀而不能堅(jiān)持足療程化療，生活質(zhì)量差，依從性不好，從而影響治療效果。本研究結(jié)果表明，對(duì)照組用藥期間經(jīng)水化處理后雖未出現(xiàn)明顯的腎功能損害，但化療前后的水化過程，影響患者正常活動(dòng)、延長了患者的住院時(shí)間，并增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，對(duì)照組消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于觀察組，且觀察組主要表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)消化道反應(yīng)，絕大多數(shù)患者能耐受，多可自行緩解，而對(duì)照組出現(xiàn)Ⅱ～I(xiàn)II級(jí)消化道癥狀明顯多于觀察組，患者多不能耐受，需要使用中樞性止吐藥才能減輕癥狀。張雪梅等[22]研究表明，骨髓抑制為LBP的主要不良反應(yīng)。而本研究中，觀察組骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，盡管觀察組也存在肝功能損害、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但在化療耐受性方面對(duì)照組更具有優(yōu)勢。

綜上所述，LBP聯(lián)合PTX對(duì)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的晚期上皮性卵巢癌患者治療效果較好，可在較短的時(shí)間內(nèi)降低患者血清CA125水平，且胃腸道癥狀更輕。