面向健康產業(yè)應用需求的膜技術與膜材料

蔡媛媛，郭百濤，，邢衛(wèi)紅，高從堦

（1 南京膜材料產業(yè)技術研究院有限公司，江蘇南京211800； 2 南京工業(yè)大學國家特種分離膜工程技術研究中心，江蘇南京211816； 3 浙江工業(yè)大學膜分離與水處理協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

引 言

健康產業(yè)被認為是21 世紀引領全球經濟發(fā)展和社會進步的重要產業(yè)。我國健康產業(yè)占GDP 比重的4%～5%，遠低于發(fā)達國家的15%[1]；《國務院關于促進健康服務業(yè)發(fā)展的若干意見》提出，到2020年，我國健康產業(yè)總規(guī)模將達到8萬億元以上，產值規(guī)模有望占到GDP 的10%以上；未來，我國健康行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮蟆ａt(yī)藥、醫(yī)療和保健行業(yè)在健康產業(yè)中占有重要地位；根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，2017 年我國健康產業(yè)總產值已達6.33 萬億元，其中，醫(yī)藥、醫(yī)療和保健行業(yè)占比達到65%以上。然而，目前我國醫(yī)藥、醫(yī)療和保健行業(yè)仍面臨著醫(yī)藥資源利用率低、生產工藝污染嚴重、高端產品依賴進口、質量標準體系不完善等制約因素，其中分離技術低效是核心關鍵問題之一。

膜技術作為21世紀新型高效分離技術，具有分離效率高、能耗低、操作方便等優(yōu)點，特別適用于解決醫(yī)藥、醫(yī)療和保健等健康產業(yè)中面臨的諸多制約因素：將膜技術應用于健康產業(yè)相關領域，如制藥及醫(yī)療用水制備，藥物制品提取、精制與濃縮，廢水處理，空氣滅菌及凈化等，可大幅提高醫(yī)藥資源利用率，有效解決生產工藝污染及高能耗問題；應用于如人工腎、人工肝等人工臟器、醫(yī)療器械等領域，可有效解決高端產品依賴進口問題，實現(xiàn)關鍵核心部件的國產化替代；積極推進膜技術應用于健康產業(yè)的相關標準體系建設，可有效解決質量標準體系不完善問題；總體而言，膜技術應用對于推進我國醫(yī)藥、醫(yī)療和保健行業(yè)的健康快速發(fā)展將發(fā)揮重要作用。

本文針對面向健康產業(yè)應用的膜技術及膜材料發(fā)展現(xiàn)狀進行研究，探討健康產業(yè)應用的膜材料要求，重點研討微濾(MF)、超濾(UF)、反滲透(RO)、納濾(NF)、膜生物反應器(MBR)、滲透汽化(PV)、氣體分離(GS)、人工臟器等膜技術及膜材料發(fā)展現(xiàn)狀，分析制約其發(fā)展的關鍵問題，并提出膜材料相關發(fā)展建議，以期為相關部門及行業(yè)人員提供參考。

1 面向健康產業(yè)需求的膜材料要求及相關標準

膜技術通常采用與其他工藝組合的方式應用于健康產業(yè)。膜材料作為核心部件，其性能將直接影響相關應用領域處理效果；膜材料性能應使得組合工藝總體性能滿足相關標準要求。另外，根據(jù)具體應用領域不同，膜材料制備工藝要求亦有所不同。

在膜材料性能要求方面，主要可分為以下三類。

(1)對于制藥及醫(yī)療廢水處理、揮發(fā)性有機物(VOCs)回收等領域，膜材料性能應滿足出水、排放氣符合相關廢水、廢氣排放標準，如GB 21903—2008《發(fā)酵類制藥工業(yè)水污染排放標準》、GB 21904—2008《化學合成類制藥工業(yè)水污染排放標準》、GB 18466—2005《醫(yī)療機構水污染物排放標準》、DB 36/1101.3—2019《揮發(fā)性有機物排放標準第3 部分：醫(yī)藥制造業(yè)》等。

(2)對于制藥用水、藥品、生物制品等醫(yī)藥制品領域，膜材料性能應滿足最終產品符合《中國藥典(2015年版)》相關制品質量要求。

(3)對于血液凈化、人工肺、一次性輸液輸血設備等與人體血液相接觸的領域，膜材料除需滿足相應性能要求外，亦要求：①具有良好的血液及生物組織相容性等；②化學性質穩(wěn)定、無毒且純度高；③耐蒸汽消毒或消毒藥浸泡。根據(jù)具體領域不同，其標準要求有所不同，例如：①對于血液透析、人工肝等膜材料，其使用性能應按照YY 0053—2016《血液透析及相關治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》中規(guī)定的超濾率、清除率和篩選系數(shù)等來衡量，其材料安全性能應滿足生物學評價、無菌及無熱原等要求。②對于以人工肺用膜材料為核心組成的氧合器，其性能特征、生物性能、物理特性、化學性能等應符合YY 0604—2016《心肺轉流系統(tǒng)血氣交換器(氧合器)》及YY 0604—2007《心血管植入物及人工器官血氣交換器(氧合器)》相關要求；其中，人工肺用膜材料性能以氧氣和二氧化碳轉換率來衡量，根據(jù)標準要求，其應在制造商規(guī)定的范圍值內。③微濾膜組合成為輸液輸血類產品(如一次性使用輸液器、一次性使用注射器等)用于保障輸液輸血安全時，其材料、物理特性、化學特性及生物特性等應符合GB 8368—2005《一次性使用輸液器重力輸液式》(即將于2021 年4 月廢止，實施GB 8368—2018《一次性使用輸液器重力輸液式》)、GB 18671—2009《一次性使用靜脈輸液針》及YY 0286.4—2006《專用輸液器第4 部分：一次性使用壓力輸液設備用輸液器》等相關要求；其中，其物理特性指標主要以微粒污染、藥液過濾器濾除率、輸液流速等來衡量。

在膜材料制備工藝要求方面，主要可分為以下四類。

(1)對于制藥及醫(yī)療廢水處理、揮發(fā)性有機物(VOCs)回收等領域，相應膜材料制備工藝及成套裝置與現(xiàn)有廢水、廢氣處理裝備工藝要求基本相同，可借鑒相關工程化應用經驗加以推廣應用。

(2)對于制藥用水、非無菌原料藥等無須直接進入人體的藥物制品生產工藝，相應膜材料的原材料及生產環(huán)境等均有特殊要求，例如：制膜原材料應達到衛(wèi)生級要求，膜生產環(huán)境應達到一定潔凈等級，且管道、閥門及泵等相關成套設備應獲得國家及省衛(wèi)生部門頒發(fā)的涉水產品衛(wèi)生許可批件；但鑒于其產品并非用于直接進入人體，對其GMP 安全生產要求并不嚴格，相應衛(wèi)生及潔凈等級要求不高。

(3)對于無菌原料藥、注射劑、生物制品(如疫苗、抗體等)等需直接進入人體的終端藥物制品生產工藝，相應膜材料的原材料及生產環(huán)境等均提出了更嚴格的要求，除需滿足(2)外，應采用無菌工藝進行生產及產品檢查，即采用終端滅菌工藝且生產環(huán)境達到無菌等級以嚴格控制產品無菌，這些指標均需體現(xiàn)在滅菌程序驗證文件中并經主管部門批準后才能進行藥物制品生產。

(4)對于與人體血液直接接觸的領域，除滿足(2)、(3)外，需滿足更高要求，如血液透析設備需符合GB 9706.1—2007《醫(yī)用電氣設備第1 部分：安全通用要求》和GB 9706.2—2003《醫(yī)用電氣設備第2-16部分：血液透析、血液透析濾過和血液濾過設備的安全專用要求》中涉及的安全問題和與安全有關的可靠運行要求。

2 面向健康產業(yè)需求的膜材料與膜技術發(fā)展現(xiàn)狀

膜技術已在健康產業(yè)中發(fā)揮著愈加重要的作用，微濾、超濾、反滲透、納濾、膜生物反應器、滲透汽化、氣體分離、人工臟器等技術已得到實際應用，膜蒸餾、膜色譜、膜結晶、控制釋放等技術亦展現(xiàn)出良好的應用前景。

采用Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫對膜技術在健康產業(yè)應用情況進行分析。圖1為1978—2018年期間，膜技術在所有產業(yè)及健康產業(yè)應用的SCI文章發(fā)表數(shù)量隨時間變化趨勢。從圖中可以看出，膜技術在健康產業(yè)應用的SCI文章數(shù)量達46663篇，占總量的29.4%，且近10 年健康產業(yè)的SCI 文章發(fā)表數(shù)量增幅(6%)高于其他產業(yè)(4.5%)，健康產業(yè)已成為膜技術領域的重要分支方向。圖2 為近10 年不同膜技術在健康產業(yè)發(fā)表SCI文章數(shù)量分布。從圖中可以看出，膜技術在健康產業(yè)應用的研究熱點主要集中在人工臟器用膜材料及技術開發(fā)、醫(yī)藥及生物制品精制及純化、制藥及醫(yī)療用水制備等領域；近10 年，藥液濃縮、制藥廢水處理、緩釋給藥等應用領域亦受到更多關注。表1 為近10 年各國家采用不同膜技術應用于健康產業(yè)的SCI文章發(fā)表數(shù)量分布。從表中可以看出，美國、中國、日本、法國、德國等國家在健康產業(yè)領域較為活躍。我國已成為該領域最活躍的國家，在超濾、納濾、膜生物反應器、滲透汽化等方面已超過美國、日本等發(fā)達國家，高居首位，具有較強實力；另外，在控制釋放、液膜等領域亦發(fā)展迅速；然而，我國在人工臟器方面的研發(fā)實力仍較弱。考慮到人工臟器未來市場容量巨大且生產技術大多被國外壟斷，未來，我國應在該領域投入更多研發(fā)力量。

2.1 微濾技術及膜材料

微濾是最早應用于健康產業(yè)的膜技術，始于20世紀60年代，現(xiàn)已在除菌過濾、藥液澄清、水處理前段預處理等領域得到推廣，應用最為普遍。作為《中國藥典》[2-4]中規(guī)定的用于藥品、生物制品、醫(yī)療器械、原料等生產的法定滅菌工藝之一(即過濾除菌法)及用于性狀測定的無菌檢查工藝之一(即薄膜過濾法)，微濾技術已廣泛應用于醫(yī)藥領域；其中，過濾除菌法涉及的微濾膜孔徑不超過0.22 μm，用于產品的終端除菌過濾；薄膜過濾法涉及的微濾膜孔徑為0.45 μm，用于藥品、生物制品等性狀檢測前的過濾除菌。

圖1 全球膜技術在所有產業(yè)及健康應用的SCI文章發(fā)表數(shù)量隨時間變化趨勢Fig.1 Trend of number of SCI papers for membrane application in all fields and health fields during 1978—2018

圖2 近10年不同膜技術在健康產業(yè)發(fā)表SCI文章數(shù)量分布Fig.2 Distribution diagram of number of SCI papers published in application in health field with different membrane technologies during nearly 10 years

對于面向健康產業(yè)應用的微濾膜材料，需根據(jù)不同應用體系中的目標產物性質及溶劑特性進行選擇。陶瓷膜材料在復雜體系藥液澄清等過程中具有明顯優(yōu)勢。聚砜類(如聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)等)膜材料具有通量大、吸附性能低、成本較低等特點，主要用于藥液及水溶液體系過濾，其應用量最大。醋酸纖維素、再生纖維素等膜材料吸附性能較低，但成本相對較高，主要應用于抗體、蛋白質等高附加值產品分離。聚偏氟乙烯(PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)膜材料具有較好的化學穩(wěn)定性，主要應用于酸堿或有機溶劑體系。硝酸纖維素、尼龍膜等具有一定吸附作用，《中國藥典》已將其作為通用材料用于DNA 殘留量測定、受體結合測定、酶活性測定等分子生物化學分析。總體而言，在常規(guī)過濾生產領域，國產微濾膜產品已基本占據(jù)50%以上市場；對于終端除菌過濾等高端應用領域，鑒于國外企業(yè)在衛(wèi)生資質方面更加健全，而國內企業(yè)尚不具備終端除菌資質能力，目前該市場基本均被進口膜產品壟斷。

近年來，針對微濾膜材料制備方面的研究報道不多，研究熱點主要集中在提高微濾膜材料分離性能方面。Verma 等[5]通過對微濾膜進行絲膠涂覆修飾制備出具有吸附性的新型膜材料，可實現(xiàn)對水中低濃度(20μg/L)非甾體抗炎藥、抗生素等藥物污染物的完全去除。

2.2 超濾技術及膜材料

超濾技術在健康產業(yè)中主要應用于藥液純化精制、生物大分子物質生產過程中的脫鹽濃縮精制、熱原去除及制藥用水生產等方面。

對于采用生物發(fā)酵法制備的各類非無菌原料藥(如抗生素、維生素、氨基酸等)，其生產涉及的發(fā)酵液澄清純化、脫鹽濃縮及脫色等過程，均首選采用陶瓷超濾膜結合有機納濾膜的組合工藝，目前該技術已在國內大多數(shù)相關制藥企業(yè)(尤其對于熱敏性藥物)中得到推廣應用；面向該領域應用的超濾膜材料基本為陶瓷膜，國產陶瓷超濾膜產品幾乎占據(jù)該領域大多數(shù)市場。在生物制品脫鹽濃縮方面，《中國藥典》中規(guī)定，對于凍干乙型腦炎滅活疫苗等生產過程，采用100×103超濾膜進行脫糖提純；超濾技術由于具有可在溫和條件下進行緩沖鹽置換、重組蛋白純化、熱原去除等優(yōu)點，已在重組蛋白分離純化工藝中得到應用，且在細胞因子、多肽及蛋白類、血液制品等大多數(shù)生物制品生產過程中亦成為首選工藝。考慮到生物制品的高附加值，面向該領域應用的超濾膜材料通常采用醋酸纖維素膜、再生纖維素膜等，該領域應用市場大多被進口膜產品占據(jù)。另外，在制藥用水生產過程中，超濾技術可替代傳統(tǒng)預處理工藝，其出水水質滿足反滲透進水要求，從而保障系統(tǒng)安全可靠性。超濾膜材料研究熱點主要集中在：采用改性或表面自組裝方法以提高膜材料抗蛋白吸附性、熱穩(wěn)定性、抗污染性等[6-10]。Zhong 等[11-12]采用嵌段共聚物選擇性溶脹致孔方法制備出PSF-b-PEG 超濾膜，與非溶脹致孔膜相比，蛋白過濾通量恢復高一倍。Modi等[13]采用氧化鐵納米顆粒修飾的羧化氧化石墨烯納米片對PES中空纖維超濾膜進行摻雜改性，可實現(xiàn)對人纖維蛋白等分子的100%截留，水通量110 L/(m2·h)，通量恢復率高達97.8%。

表1 各國家近10年不同膜技術在健康領域應用SCI文章發(fā)表數(shù)量分布Table 1 Quantitative distribution of SCI papers published by different contries of which application in health field with different membrane technologies during nearly 10 years

2.3 反滲透技術及膜材料

反滲透技術在醫(yī)藥用水生產領域已得到廣泛應用，在醫(yī)藥廢水處理回用、醫(yī)藥產品濃縮等領域已實現(xiàn)規(guī)模化應用。

在醫(yī)藥用水生產方面，《中國藥典》自2005年起連續(xù)將反滲透技術作為純化水及透析用水制備、注射用水前處理的法定工藝。二級反滲透技術或“一級反滲透+電去離子(EDI)”技術已成為健康產業(yè)純化水、透析用水等的通用制備工藝，基本已實現(xiàn)對原有離子交換樹脂技術的完全替代，在相關企業(yè)及機構中已得到大規(guī)模推廣應用。

在醫(yī)藥廢水處理回用方面，反滲透技術可在脫鹽的同時提高產水回用率，通常與超濾技術結合(“雙膜工藝”)使用，目前已得到規(guī)模化應用(如海正藥業(yè)2400 t/d醫(yī)藥廢水處理工程等)。反滲透技術亦可與納濾、蒸發(fā)結晶等工藝結合使用，實現(xiàn)醫(yī)藥廢水分鹽資源化利用(如新疆川寧生物40000 t/d 醫(yī)藥廢水零排放工程等)。

面向健康產業(yè)應用的反滲透膜主要為中低壓反滲透膜，膜材料主要包括聚酰胺、聚酰亞胺、醋酸纖維素等。目前，國產反滲透膜產品主要用于制藥用水生產領域，而醫(yī)藥廢水處理回用、藥液濃縮等領域則大多以國外產品為主，國產膜產品市場份額較低。中國科學院、清華大學、浙江大學等在該領域研究處于領先水平，研究熱點主要集中在：采用摻雜改性(如疏水性氟化硅納米粒子)、表面接枝改性(如超支化聚甘油、氧化石墨烯)、新型單體(如具有磷酸官能團的二酰氯單體)、支撐體改性(如丹寧酸表面改性)等方法提高反滲透膜的鹽截留率、水通量及抗污染性能等[14-17]。

2.4 納濾技術及膜材料

納濾技術在健康產業(yè)中主要應用于藥液濃縮及有機溶劑回收等方面。

對于抗生素、維生素等熱敏性藥物，納濾技術可實現(xiàn)常溫下的濃縮脫鹽脫色，相比于蒸發(fā)工藝具有明顯優(yōu)勢，“陶瓷超濾膜+納濾”工藝已在諸多制藥企業(yè)中得到應用。在中藥提取液精制濃縮過程中，采用以“微濾-超濾-納濾”膜集成技術為核心的中藥提取、精制、濃縮生產線，可使工藝能耗降低10%、資源利用率提高15%。在制藥廢水深度處理方面，納濾技術亦用于一價/二價鹽分離，通過與MBR、RO 等技術聯(lián)用實現(xiàn)廢水零排放，目前已得到工程化應用。

面向健康產業(yè)應用的商品化納濾膜材料主要為聚酰胺、磺化聚醚砜、醋酸纖維素等，目前應用市場大多被進口膜產品占據(jù)，國產膜市場占有率極低。在基礎研究方面，美國加州大學、法國科學院等科研機構處于領先水平；近年來，中國科學院、浙江大學等已不斷取得新進展；研究熱點主要集中在：采用摻雜納米顆粒、引入親水基團、開發(fā)新型膜材料或原位自組裝、開發(fā)中空纖維膜構型等方法以提高水通量、分離性能、抗污染及耐氧化性能等[18-21]。

另外，由于制藥工業(yè)中大量涉及有機溶劑或有機溶劑水溶液中的藥物濃縮分離、溶劑置換回收、催化劑回收等，耐溶劑納濾膜材料研發(fā)受到愈來愈多關注。目前，我國尚無具有競爭力的耐溶劑納濾膜產品，且未見耐溶劑納濾膜在健康行業(yè)中的工業(yè)化應用案例。在基礎研究方面，比利時魯汶大學、帝國理工大學處于領先地位，我國目前僅中國科學院等少數(shù)機構從事相關研究；研究熱點主要集中在：通過對聚酰胺材料進行疏水改性(如聚硅氧烷、MOF 等)或開發(fā)新型膜材料(如聚電解質膜、共軛聚合物膜等)以提高納濾膜材料的溶劑耐受性、分離選擇性等[22-24]。

2.5 MBR技術及膜材料

MBR 技術在制藥工業(yè)廢水處理領域已工程化應用十多年，最早在南方小型制藥企業(yè)，單項工程日處理規(guī)模在幾十至幾百噸；隨后逐漸推廣應用至全國大型制藥企業(yè)，單項工程日處理規(guī)模可達千噸至萬噸級，典型工程案例有：石藥集團中潤公司7000 t/d 發(fā)酵廢水處理工程(國內最早的大型工程)、裕豐藥業(yè)公司12000 t/d 抗生素廢水處理工程等。采用MBR 與NF、RO、多效蒸發(fā)等技術相結合，可實現(xiàn)制藥廢水回用及零排放，典型工程案例有：長春制藥公司8000 t/d 制藥廢水零排放工程、內蒙古長盛制藥公司12000 t/d 制藥廢水零排放工程等。MBR 技術亦已在醫(yī)院等醫(yī)療機構廢水處理中得到推廣應用，但總體規(guī)模不大，單項工程日處理規(guī)模通常在幾百至幾千噸。

面向健康產業(yè)應用的MBR膜材料主要為PVDF中空纖維膜，國產膜產品在國內大中型工程中已占據(jù)一定市場占有率。但對于化學制藥類等可生化性較差的廢水處理過程，由于化學清洗較為頻繁，PVDF 膜材料應用受限，PTFE 中空纖維膜及陶瓷膜由于具有更高耐受性，在該領域更具競爭力；目前，國產陶瓷膜產品已得到少數(shù)工程化應用，而PTFE膜產品應用案例較少。哈爾濱工業(yè)大學、中國科學院、同濟大學等具有領先的研發(fā)水平，研究熱點主要集中在：(1)通過膜材料改性或摻雜、纖維增強等方法以提高PVDF 中空纖維膜性能[25-28]；(2)開發(fā)更具抗污染性能、使用壽命更長的MBR 專用無機膜或PTFE 膜[29-32]；(3)通過開發(fā)培育篩選高效菌種、優(yōu)化操作工藝、提高曝氣效率等方式以提高處理效果、降低膜污染、降低操作成本等[33-35]。

2.6 滲透汽化技術及膜材料

醫(yī)藥產品生產過程中大量使用有機溶劑，但多次使用后，溶劑中含水量逐漸增多，影響反應效率，尤其對于溶劑含水量要求較高的反應過程(如格氏反應、抗生素生產過程等)。采用優(yōu)先透水型滲透汽化膜進行有機溶劑脫水回用過程，相比于傳統(tǒng)精餾技術節(jié)能降耗效果顯著。目前，優(yōu)先透水膜已在涉及乙醇、異丙醇、四氫呋喃等醫(yī)藥行業(yè)常用溶劑體系中推廣應用超過百套，典型工程應用有：山東新華制藥股份有限公司1.5 萬噸乙醇溶媒回收工程、哈藥集團制藥總廠4500 t/a 異丙醇回收工程等。面向該領域應用的商品化膜材料主要有聚乙烯醇(PVA)、NaA 型分子篩等，其中，NaA 型分子篩膜應用最為普遍，國產膜產品在國內市場占有率為80%以上。

藥物(尤其是化學合成類藥品)有效成分大多為熱敏性物質，其濃縮及干燥等過程需在真空條件下進行，導致有機溶劑在排氣過程中大量揮發(fā)，需對其加以處理回收。優(yōu)先透醇型滲透汽化膜主要適用于中高濃度VOCs 分離與回收，通過與冷凝、吸附等技術進行組合設計，可實現(xiàn)對丙酮、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷等揮發(fā)性溶劑的回收利用，目前已在安替制藥、華北制藥、魯抗醫(yī)藥、神舟生物等企業(yè)中得到工業(yè)化應用，典型應用案例有：魯抗醫(yī)藥1000 m3/h 丙酮回收裝置、神舟生物800 m3/h 正己烷回收裝置等。另外，制藥過程中涉及溶媒回收清洗等過程，將產生大量有機溶劑廢水溶液，可采用該技術進行廢水中微量有機溶劑脫除，目前處于中試階段。面向該領域應用的商品化膜材料主要有聚甲基辛基硅氧烷(POMS)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)等，國產膜產品已占有較高應用市場份額。

醫(yī)藥行業(yè)的反應媒介、醫(yī)藥產品中間體等領域中亦涉及有機混合物共沸體系的分離過程，如醋酸甲酯/甲醇、碳酸二甲酯/甲醇、異丙醇/乙腈、乙醇/乙酸乙酯等體系。有機物/有機物型滲透汽化膜可實現(xiàn)這一分離目的，但受膜材料分離性能、耐受性能等限制，尚無相關應用案例，該類膜材料處于研究階段。

在滲透汽化膜材料研發(fā)及工程化方面，中國科學院、浙江大學、南京工業(yè)大學、天津大學等已處于領先水平。在優(yōu)先透水膜方面，研究熱點主要集中在：采用無晶種合成法、改進的水熱合成法、直接結晶、二次生長等方法制備NaA 型、LTA 型、FAU 型、T型分子篩膜或通過在海藻酸鈉等有機膜進行摻雜改性(如MOFs、石墨烯量子點等)等方法以提高膜材料分離選擇性及化學穩(wěn)定性[36-38]。在優(yōu)先透醇膜方面，研究熱點主要集中在：采用PDMS 摻雜疏水性材料(如改性硅分子篩、TS-1 分子篩納米顆粒修飾的氟化聚苯并嗪分子)或開發(fā)新型膜材料(如聚電解質-表面活性劑復合膜等)以提高膜疏水性、熱及化學穩(wěn)定性[39-42]。在有機物/有機物膜方面，研究熱點主要集中在：采用PDMS 或聚醚酰胺(Pebax)摻雜改性或開發(fā)NaY 型、MFI 型等分子篩膜以提高膜材料耐溶脹性及分離選擇性[43-45]。

2.7 氣體分離技術及膜材料

氣體分離膜材料應用于涉醫(yī)領域主要包括兩方面：氣固分離膜(微濾級)主要應用于無菌空氣過濾、潔凈空間及室內空氣過濾除菌、口罩防護等；氧氣分離膜主要應用于醫(yī)用氧及富氧空氣(93%氧)生產等。

對于發(fā)酵罐、細菌培養(yǎng)等無菌空氣應用領域，PVDF 氣固分離膜已實現(xiàn)鎳管、鈦管等金屬膜的替代，自20 世紀90 年代起已在我國發(fā)酵罐中得到大規(guī)模應用；該領域國內市場幾乎完全被國產膜產品占據(jù)。

對于制藥車間、潔凈廠房、手術室等潔凈空間應用領域，按照不同需求，膜材料應滿足不同潔凈度等級(如ISO 14644-1、《藥品生產質量管理規(guī)范》等)。PTFE 氣固分離膜過濾阻力明顯低于HEPA/ULPA過濾器(200～300 Pa)，鈉、硼揮發(fā)量僅為玻纖的1/200～1/400，已得到推廣應用；國產PTFE 膜產品已在我國大多數(shù)中小型、少數(shù)大型潔凈室制造企業(yè)中得到推廣應用。近年來，針對空氣過濾用PTFE 膜材料制備的研究并不多[46-47]，大多將其進行親水化改性用于液體分離[29,48-50]。南京工業(yè)大學[51-53]通過采用ALD 技術沉積ZnO 納米線并進行后續(xù)改性以提高過濾效率、降低過濾阻力，并兼有抗菌、抗油污、甲醛降解等功能。

PTFE氣固分離膜亦可作為口罩中間過濾層，有效預防呼吸道傳染病(如新型冠狀病毒肺炎COVID-19、嚴重急性呼吸綜合征SARS等)感染傳播。目前，市場上廣泛應用的口罩通常以聚丙烯(PP)無紡布為中間過濾層，其采用熔噴工藝，再經駐極處理進行制備，分離原理以靜電吸附為主。鑒于該類型口罩易受環(huán)境中溫度濕度影響、引起靜電消失，從而造成過濾效率急速下降、使用壽命較短，通常只能一次性使用；且熔噴纖維直徑通常1000 nm 以上、纖維無序堆積，顆粒物截留效率不高。PTFE氣固分離膜通常采用雙向拉伸工藝制備，其基于物理截留原理進行分離，纖維直徑短(100～200 nm)且分布均勻，具有較高的截留效率(對于直徑≥0.3 μm的非油性顆粒過濾效率≥95%以上)且通氣阻力低(低于300 Pa)，完全滿足各類防護口罩指標要求，如：顆粒物防護口罩（GB 2626—2006《呼吸防護用品自吸過濾式防顆粒物呼吸器》）、一次性使用醫(yī)用口罩（YY/T 0969—2013《一次性使用醫(yī)用口罩》）、醫(yī)用外科口罩（YY 0469—2011《醫(yī)用外科口罩》）、醫(yī)用防護口罩（GB 19083—2010《醫(yī)用防護口罩技術要求》）等；對于疫情防控期間，處于中高風險等級下的人員防疫工作將發(fā)揮重要作用。目前，已有多家企業(yè)(如中昊晨光、江蘇久朗、山東森榮等)實現(xiàn)該類型口罩的商品化生產，且其已在市場上取得良好應用效果。

醫(yī)用氧是指臨床用于缺氧預防及治療等的氧氣(氧氣體積分數(shù)不得低于99.5%，符合GB/T 8982—2009《醫(yī)用及航空呼吸用氧》)，富氧空氣是指臨床醫(yī)療用途的氧氣(氧氣體積分數(shù)不得低于93%，符合WS1-XG-008—2012《富氧空氣(93%氧)》)；國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017 年8 月發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》中首次將膜技術作為醫(yī)用氧及富氧空氣制備醫(yī)療器械專用技術之一。然而，由于制氧濃度、技術經濟性等方面因素限制，膜技術在醫(yī)用氧及富氧空氣制備方面尚缺乏市場競爭力。近年來，相關研究工作的進展不大，主要通過采用新型膜材料(如石墨烯、嵌段共聚物、分子篩等[54-56])或表面改性(如PDMS涂覆改性[57-59])等方法以提高氧氣滲透速率及分離選擇性。

2.8 人工臟器用膜技術及膜材料

膜技術在實現(xiàn)人工腎、人工肝、人工肺等主要人工臟器功能方面發(fā)揮著重要作用，已在臨床得到廣泛應用。血液凈化技術，作為人工腎、人工肝(非生物型)系統(tǒng)的核心技術，其材料性能是影響其療效的關鍵因素。根據(jù)血液凈化原理不同，血液凈化材料主要包括膜材料及吸附材料；其中，膜材料主要用于血液透析、血液濾過、血漿置換等過程[60-61]。

血液凈化用膜材料除需滿足血液生物相容性、機械強度等要求外，對于血液透析、血液濾過、血漿置換等不同過程，其膜孔徑(與超濾率相關)要求亦有所不同。血液透析過程比血液濾過過程具有更高的小分子物質清除率，血液濾過過程對中分子物質清除率高于血液透析過程，血漿置換過程則主要對致病血漿進行去除。血液透析膜可分為低通量膜(超濾率0.026～0.075 ml/(Pa·h))及高通量膜(超濾率0.15～0.45 ml/(Pa·h))，其中，高通量膜對中大分子毒素及水分清除率更高、透析效率高，已逐漸取代低通量膜，在臨床中得到廣泛應用。血液濾過膜通常比血液透析膜具有更高的超濾率(0.60 ml/(Pa·h))。與血液透析膜、血液濾過膜處于超濾范疇不同，血漿置換膜通常屬于微濾范疇。

目前，已得到商品化生產并獲得臨床應用的血液凈化用膜材料主要有纖維素類、聚砜類、聚丙烯腈類、聚乙烯醇類等；其中，聚砜、聚醚砜材料應用最為廣泛。近年來，國產血液凈化膜產品性能不斷提升，但在市場競爭力及占有率方面與國外產品尚存在較大差距，國內市場幾乎被外資企業(yè)壟斷。未來，血液凈化設備將向微型化、低成本等方向發(fā)展，血液凈化用膜材料尚需在血液生物相容性、抗污染及抗菌性、膜通量及截留率等方面得到進一步提高。近年來，四川大學發(fā)展迅速，已與美國密歇根大學、匹茲堡大學等處于領先地位；研究熱點主要集中在：采用改性物質(如嵌段共聚物、肝素、類肝素、聚氨酯、蛋白質、磷脂、兩性離子等)，通過共混[62-64]、涂覆[65-66]、化學接枝[67-69]或原位交聯(lián)聚合[70-72]等方法進行膜材料改性，從而使其在血液相容性、抗污性、抗菌性等方面實現(xiàn)多功能化及高性能化。

膜材料在生物型人工肝中可作為保持肝細胞活性及生理功能的支持系統(tǒng)，其性能直接影響療效。膜材料主要起到以下作用：(1)提供肝細胞增殖與新陳代謝、血漿與肝細胞作用場所；(2)避免肝細胞免疫反應；(3)物質的高交換速率。目前，聚砜類中空纖維膜材料方面研究最為廣泛；研究熱點主要集中在：提高膜材料血液及組織相容性、提高裝載細胞數(shù)量等。我國在該領域研究較少，研發(fā)實力相對較弱；研究熱點主要集中在：采用共混或接枝改性方法以提高聚醚砜膜材料血液相容性、抗污染性[73-74]；采用組織工程等技術開發(fā)高性能基質用于植入性生物型人工肝系統(tǒng)[75]等。

人工肺循環(huán)系統(tǒng)是體外膜肺氧合系統(tǒng)(ECMO)的核心部件，與人工心臟相結合，形成重癥心肺功能衰竭患者長時間心肺支持的核心手段。在人工肺系統(tǒng)中，膜式人工肺已逐步取代鼓泡式人工肺，在我國應用比例達到50%以上。膜材料是膜式人工肺的核心材料，可有效實現(xiàn)二氧化碳及氧氣的交換，聚丙烯中空纖維微濾膜是最常用的一類材料；目前，國內該領域市場幾乎完全依賴進口，造成在呼吸道傳染病治療期間的相關費用高昂。未來，膜式人工肺將向小型化、便攜化發(fā)展，其突破關鍵在于制備出血液相容性及抗污染性好、氣體交換速率高的膜材料。我國研究者雖然已在提高膜材料血液相容性、抗污染性方面做了大量研究工作[76-77]，但在提高氣體交換率方面，暫無突破性進展。

3 存在問題分析

盡管我國在面向健康產業(yè)應用的膜材料及膜技術方面已取得諸多進展，但總體而言，國產膜材料產品應用比例不大，其主要原因包括以下方面。

(1)膜技術應用于健康產業(yè)存在政策及資金壁壘，準入門檻高。健康產業(yè)相關膜材料產品大多涉及衛(wèi)生安全性審批，由于生產原料及配套設備需達到食品或衛(wèi)生級、生產環(huán)境需達到GMP 要求，其生產成本較高；由于血液凈化等醫(yī)療器械用膜材料需獲得臨床批件、中藥產品生產中引入膜技術屬于Ⅲ類重大變更等，醫(yī)療器械、藥品審批耗時可長至3～5年；終端滅菌用膜材料產品每年衛(wèi)生資質評定需數(shù)百萬元；若干規(guī)定要求均對我國膜材料生產及應用企業(yè)科研及資金實力提出了更高門檻。

(2)膜產品性能、品種及與應用體系匹配性等有待提高，應用領域偏窄。尚缺乏膜材料與健康產業(yè)特定應用體系物質組分間的匹配性研究，造成膜材料在實際應用過程中極易引起膜污染等問題，極大限制了膜技術在該行業(yè)中的應用推廣；鑒于健康產業(yè)對物質分離精度要求更為嚴格，尤其是生物大分子分級純化、終端滅菌等，然而國產膜材料在性能穩(wěn)定性、分離精度精確調控、特異功能等方面尚存在差距，導致國產膜材料在該產業(yè)中應用存在一定風險。

(3)國產膜材料產品市場介入較晚，制約了國產化替代進程。盡管已有部分國內膜生產企業(yè)研制出適合于健康產業(yè)應用的高性能膜材料產品，但由于市場介入較晚，而國外膜產品早在藥物研制階段即介入相關裝備設計開發(fā)，對于相關制藥企業(yè)而言，其不愿花費高額費用進行以國產膜材料為核心的新的藥物生產裝備滅菌程序驗證文件批復，或承擔任何因替換裝備部件而造成的風險，因此，國產膜材料產品進入該產業(yè)較為困難，若干應用領域基本被國外膜企業(yè)壟斷。

(4)面向健康產業(yè)應用的膜材料產品缺乏相關標準，膜行業(yè)監(jiān)管困難。針對面向健康產業(yè)應用的膜材料產品，根據(jù)應用領域不同，其生產工藝環(huán)境等要求亦有所不同，目前膜行業(yè)尚缺乏專門針對不同應用領域相關膜產品的生產、質量檢測等標準，盡管部分醫(yī)藥行業(yè)標準中對相關膜產品進行了性能要求，但其對具體膜產品生產及檢測等關注較少，造成相關膜行業(yè)無標可依、產品質量參差不齊、膜產品應用過程中出現(xiàn)諸多問題，嚴重阻礙膜技術在該行業(yè)中的健康發(fā)展。

4 發(fā)展建議

為推進膜技術在我國健康產業(yè)中的快速發(fā)展，特從以下四個層面提出發(fā)展建議。

(1)政策層面：建議國家加大膜技術在健康產業(yè)應用的政策扶持力度，鼓勵相關監(jiān)管部門出臺有利措施，打破膜技術應用政策壁壘，開通膜技術應用的綠色審批通道，助推膜技術應用企業(yè)投入經費和技術力量進行產業(yè)升級；加快對膜技術與健康產業(yè)交叉學科的創(chuàng)新人才及團隊培養(yǎng)，推動產業(yè)持續(xù)良性發(fā)展。

(2)技術層面：開展膜材料與健康產業(yè)相關應用體系匹配性研究，提高相關膜產品性能，針對現(xiàn)有國產膜產品性能及穩(wěn)定性較差、產品種類單一等問題，根據(jù)不同應用領域需求，開發(fā)具有更高分離精度、更高分離穩(wěn)定性、更高衛(wèi)生安全性、更高耐受性的全系列膜材料產品。

(3)市場層面：積極推廣膜技術在新藥研制生產中的應用，在藥物研制初期介入生產鏈，從而為后期考察膜技術對藥物性質影響提供依據(jù)；同時，加快推廣膜技術在不受相關條例限制或GMP 要求不高的領域中的應用，如制藥廢水、廢氣綜合利用等。

(4)平臺層面：積極建立面向健康產業(yè)應用的膜材料專業(yè)檢測平臺及標準，以提供關于膜材料性能、安全性等在健康產業(yè)中應用的檢測方法及標準，從而推進膜技術在健康產業(yè)中的應用。

5 結論與展望

本文針對面向健康產業(yè)應用的膜技術及膜材料發(fā)展現(xiàn)狀進行了綜述，并探討了健康產業(yè)應用對膜材料提出的具體要求和相關標準，分析了制約其發(fā)展的關鍵問題并提出相關建議，對于相關領域研究具有一定參考意義。膜技術已逐漸在醫(yī)藥、醫(yī)療和保健等健康產業(yè)中得到廣泛應用，其重要性日益凸顯。將膜技術應用于醫(yī)藥、醫(yī)療和保健行業(yè)中涉及的液體及氣體分離領域，可大幅提高醫(yī)藥資源利用率，有效解決行業(yè)面臨的生產工藝污染及高能耗問題，并實現(xiàn)關鍵核心部件的國產化替代；但總體而言，其作用發(fā)揮遠未得到充分體現(xiàn)。在我國新時代發(fā)展背景下，進一步加強面向健康產業(yè)應用的膜技術及膜材料研制及推廣，對于我國實施健康強國戰(zhàn)略、助推可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略具有重要意義。