剪切波彈性成像與乳腺浸潤性導管癌內分泌免疫受體的相關性研究

劉逸群，吳 迪,劉玉潔,李曉超，王 怡*

(1.秦皇島市第一醫院 超聲科,河北 秦皇島066000;2.秦皇島市第一醫院 病理科,河北 秦皇島066000)

內分泌治療是乳腺癌激素受體陽性表達患者治療的重要手段之一，越來越受到廣泛的重視，而內分泌治療的前提是乳腺癌分子生物學指標內分泌免疫受體ER和/或PR1]表達陽性，以往影像學無法為其提供治療依據，獲得方式僅能依靠穿刺活檢或術后病理分析。近年來隨著超聲彈性成像不斷發展，改變了以往影像學只能對病灶大小，組織分級等形態學進行評估的局限性，增加了對病灶硬度的評估，運用剪切波彈性成像技術通過模量值大小客觀反映病灶機械特性(彈性即硬度)，本研究采用實時剪切波彈性成像Emax值方法，探討乳腺浸潤性導管癌彈性硬度與臨床免疫組化指標雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的相關性，為乳腺癌的內分泌治療及預后評估提供新的影像學參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1納入標準 收集2018年11月-2019年11月期間就診于秦皇島市第一醫院行乳腺切除或病理穿刺術且術后經病理證實為乳腺浸潤性導管癌的女性患者71人(共76個病灶)，年齡36-74歲，中位年齡53.2歲，上述病例均行二維超聲及剪切波彈性成像診斷、免疫組化ER及PR檢查。

1.1.2排除標準 合并其他類型腫瘤或伴有遠處轉移者(除外腋窩淋巴轉移者)；合并其他嚴重慢性疾病患者；術前行放化療或內分泌治療者；術后未獲得腫塊組織分級、免疫組化ER和/或PR指標者。

1.2 研究方法

1.2.1超聲儀器 使用法國聲科Supersonic Imagine Aixplorer型實時剪切波彈性成像超聲診斷儀，探頭選擇頻率4-15 MHz線陣探頭，并配置實時彈性成像軟件及分析軟件。

常規掃查，首先觀察二維聲像圖上病灶腫塊內部回聲、邊界(光滑、分葉、毛刺狀)、形態、縱橫比、有無微鈣化灶及結節內血流情況，并參考美國放射學會推薦的乳腺超聲影像學報告與數據系統(Breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分類標準對病灶進行分類，然后切換至彈性成像模式，取樣框盡量包含整個腫塊，探頭輕觸病灶，避免造成壓力偽象，囑患者屏氣，減少呼吸運動對測量值的影響，待彈性圖像顏色穩定后凍結，上下雙幅實時觀察彈性圖像及灰階圖像，回放圖像，取彩色信號充填最佳狀態，使用儀器自帶Q-box測量，Q-box應放置在病灶內最硬區域或周邊的暈環區域，測量病灶彈性最大值(Emax)，同一病灶反復測量三次取平均值，所有診斷結果均與病理免疫組化ER及PR進行比較。

1.2.2內分泌免疫受體ER及PR檢測及判斷標準 內分泌免疫受體ER及PR表達測定結果由我院病理科提供。ER及PR均采用SP染色法，抗體均購自邁新生物技術有限公司；ER及PR以腫瘤細胞核出現棕黃色顆粒為陽性判斷標準，根據電鏡中觀察到陽性染色細胞數占視野全部腫瘤細胞的比例將其分為：陽性細胞<10%為陰性(—)，10%-30%為(+)，31%-50%為(++)，>50%為(+++)。

2 結果

2.1 一般資料

納入本組研究中乳腺癌患者共71例(76個病灶)，其中ER表達陽性39個(51.3%)，ER表達陰性37個(48.7%)，PR表達陽性31個(40.8%)，PR表達陰性45個(59.2%),見表1。

表1 乳腺癌患者內分泌相關免疫指標表達水平

2.2 內分泌免疫受體ER及PR表達陰性組與陽性組間Emax比較，ER表達陰性組腫塊Emax值高于表達陽性組，PR表達陰性組腫塊Emax值高于表達陽性組，差異均據有統計學意義(P=0.046，P=0.041),見表2。

2.3 各相關指標的單因素線性回歸分析

ER與Emax呈負相關性(β=-0.915),見表3；PR與Emax值不相關,見表4。

表2 乳腺癌患者內分泌相關免疫指標陽性組及陰性組Emax比較

表3 應用線性回歸分析Emax與ER的相關性

表4 應用線性回歸分析Emax與PR的相關性

2.4 各項指標的Logistic回歸分析

以內分泌免疫受體ER為因變量，以腫塊縱橫比>1、微鈣化，邊緣毛刺征或分葉征為協變量,見表5，協變量Emax值為定量變量，采用Logistic回歸分析進行篩選，通過多因素回歸分析發現Emax值增高是ER表達陰性的獨立危險因素(P=0.038),見表6。

表5 ER表達陰性各項指標及賦值

表6 ER陰性危險因素分析

3 討論

乳腺癌發病率呈上升趨勢，為目前全球女性最高發的惡性腫瘤，及時對其生物學分類作出預判，對患者治療及預后尤為重要，乳腺是分泌免疫受體ER、PR的靶器官，均位于乳腺上皮細胞核內，是臨床研究乳腺癌綜合治療中最具代表性的茲體類激素受體，乳腺作為激素反應器官，其生長、發育、細胞增殖以及生理功能的發揮有賴于雌、孕激素的調控，當乳腺細胞發生癌變時，ER、PR可以表達陽性或者陰性，如若表達為陰性，則表示乳腺癌細胞增殖將不再受內分泌調控，稱為非激素依賴性乳腺癌，該類型乳腺癌分化程度低且預后差[2]，若患者ER及PR兩項指標同為陽性，則表示癌細胞增殖仍受內分泌調控，該類型乳腺癌治療效果及預后較好，有研究表明，在ER、PR同為陽性患者中，對三苯氧胺內分泌治療的敏感性可高達75%-80%[3，4]，同ER及PR同為陰性的患者相比，術后生存率高，且復發和轉移發生率均相對較低，因此對于ER和/或PR表達陽性患者，國內外指南(包括ASCO，ESMO及ABC會議專家共識等)均推薦內分泌治療為其首選一線治療方案[5,6]，而ER及PR作為選擇治療方案及預后評價的獨立因素，對指導臨床治療及預后評價具有重要價值。

目前乳腺癌研究已深入到分子和基因水平，乳腺癌的影像學研究也已從傳統超聲逐漸轉向功能影像學，SWE技術運用“馬赫錐”原理[7,8]通過分析良惡性腫瘤間彈性系數的差異，進而獲得組織彈性模量的絕對值[9，10]，進一步提供了乳腺腫瘤內部硬度(即彈性值)指標，彈性成像技術在判斷乳腺腫瘤良惡性方面敏感度、特異度及準確度均高于傳統超聲[11，12]。有研究表明腫塊硬度與腫塊浸潤程度及預后具有相關性[13]，對于浸潤性乳腺癌，預后較差的臨床病理特征表達較高的彈性值[14]，可對腫塊的整體情況及分子生物學指標進行預判。彈性成像技術應用于臨床后彌補了以往傳統影像學檢查只能提供病灶大小形態等解剖學特征，增加了在不同狀態下對組織硬度的判斷。本研究通過SWE檢測乳腺浸潤性導管癌Emax值，探討與內分泌受體ER、PR間的相關性，為乳腺癌治療及預后提供一定的參考。

本組研究76例乳腺浸潤性導管癌腫塊中，ER陽性率為51%，PR陽性率為41%，與國內文獻[15]報道陽性率(59.62%、46.16%)相當，進一步對ER、PR陽性組與陰性組Emax值比較，ER、PR陰性組Emax值(151.27±23.40、151.06±24.05)均較陽性組Emax值(140.14±24.23、139.31±24.59)高，兩組比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，表明ER、PR陰性表達與Emax值增高具有相關性，通過對本實驗組Emax值與內分泌免疫受體ER、PR相關分析研究發現，ER表達與腫物Emax值呈負相關性且差異具有統計學意義(P<0.05，β=-0.915)，而PR表達則與Emax值無明顯相關性(P>0.05)，本次實驗表明彈性成像Emax值亦可間接反映ER、PR表達，多項研究表明ER、PR與乳腺癌病理組織學分級間有直接的相關性，其陽性表達率隨腫瘤分級的升高而逐漸降低[16]，而Emax值與ER表達呈負相關，也說明通過對Emax值分析可對乳腺浸潤性導管癌患者預后及治療起到預判作用，這與樊智穎、王雪梅[17]等研究結果相一致，以往已有學者研究表明部分傳統超聲征象與乳腺癌患者分子生物學檢查指標間存在一定的聯系[18]，本次研究則將剪切波彈性呈像Emax值與傳統二維超聲中公認的惡性指標(“毛刺征、分葉征”、縱橫比>1、微鈣化)做進一步Logist回歸分析，分析結果顯示Emax增高相較于其它影像學征象是ER表達陰性的獨立危險因素(P<0.05)，本組研究中預后較差ER陰性組Emax值高，而預后較好ER陽性組Emax值相對較小，以往ER表達僅能依靠穿刺或術后病理獲得，而通過本次研究發現其ER表達與Emax值具有相關性，通過對Emax值分析可以預判ER表達。本組研究尚有不足之處，由于浸潤性乳腺癌病理鏡下表現多樣性，腫瘤內鈣化成分的增多可造成Emax值偏高，此外當腫瘤體積較大伴有出血壞死時亦可造成Emax值減低，上述因素均可能對研究結果造成偏差，還需加大樣本量進一步研究。

綜上所述，超聲剪切波彈性成像Emax值檢查與內分泌因子ER表達有一定負相關性，通過Emax值測量不僅可對乳腺腫瘤進行良惡性判斷，還可無創性對內分泌因子ER表達進行預判，為臨床提供一個新的影像學依據，對乳腺浸潤性導管癌患者治療及預后具有重要意義。