Dickkopf1在慢性腎臟病礦物質和骨代謝異常中的研究進展

李雅琪 譚會斌

慢性腎臟病礦物質和骨代謝異常是長期腎功能不全患者常見并發(fā)癥，可加患者全因死亡率和心血管死亡率。Wnt信號通路在CKD-MBD中的作用受到廣泛關注。研究表明，Wnt通路是骨生物學中一個重要通路，作為Wnt拮抗劑，DKK1在骨病中的含量增加[1]。但目前對于DKK1與CKD-MBD的研究在國內外較少。本文就兩者當前的研究進展做一綜述。

1 Dickkopf1的概述

1.1 Dickkopf1的發(fā)現(xiàn)與結構

DKK1由Andrei Glinka等1988年在研究Xenopus胚胎頭部發(fā)育誘導機制中首次發(fā)現(xiàn)[2]。人類DKK1基因位于10q11.2，編碼DKK1蛋白。DKK1蛋白長約266個氨基酸，相對分子質量為28.7kDa。DKK1蛋白主要由N端的信號序列、兩個富半胱氨酸區(qū)域以及C端的N-糖基化位點構成。

1.2 Wnt/βcatenin信號通路

βcatenin是決定Wnt/βcatenin信號通路生物活性的關鍵部分。Wnt蛋白通過與膜受體Frizzled和共同受體低密度脂蛋白受體相關蛋白LRP5/6結合，阻止βcatenin磷酸化，促使活化的βcatenin持續(xù)進入細胞內激活靶基因，參與調節(jié)骨形成[3]。

1.3 Dickkopf1的作用機制

Dkk1是Wnt/βcatenin通路的可溶性抑制劑。一方面可與LRP5/6結合阻斷信號級聯(lián)，另一方面與脂蛋白受體相關蛋白LRP4以及含Kringle結構域的Kremen受體蛋白結合，進一步阻斷Wnt/βcatenin通路[4-5]。DKK1可顯著降低成骨細胞數量，抑制骨形成，促進破骨細胞作用，導致骨吸收[6]。相關研究表明DKk1可能成為抑制血管鈣化和骨病的生物標記之一[7]。

2 Dickkopf1與CKD_MBD

2.1 慢性腎臟病礦物質和骨代謝異常

慢性腎臟病礦物質和骨代謝異常是由于慢性腎功能不全導致的一組臨床癥候群，包括：⑴鈣磷、PTH或維生素D代謝異常;⑵骨轉化、礦化、骨量、骨線性生長及骨強度異常;⑶血管或其他軟組織鈣化。激活的經典Wnt通路是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的重要信號通路，Wnt抑制劑DKK1同時作為骨-血管壁紊亂的新成員，與CKD-MBD顯著相關。

2.2 Dickkopf1與鈣磷代謝紊亂

隨著GFR進行性下降，尿磷排出減少，血磷升高又使血鈣降低，再加上1-α羥化酶生成減少，使iPTH釋放，動員骨鈣入血，以糾正低鈣，最終形成惡性循環(huán)，引發(fā)系統(tǒng)性礦物質代謝紊亂。Shunsuke等調查了74例腹膜透析患者DKK1水平與血清礦物標志物的代謝及相關性，多量線性回歸分析表明，血清DKK1是顯著相關的CKD-MBD血清生物學標記[8]。

2.3 Dickkopf1在骨代謝紊亂的發(fā)病機制

骨是一種高度動態(tài)的器官，有成骨細胞和破骨細胞等多種細胞共同維持骨重塑和骨吸收之間的平衡。礦物質代謝異常可引起骨病理學改變，使骨折發(fā)生率顯著增加。Thor Ueland等在絕經后骨質疏松婦女當中發(fā)現(xiàn)基質DKK1與骨量和骨密度呈正相關。Thambiah等雖在相關實驗中發(fā)現(xiàn)CKD患者DKK1水平升高，但同時得出與股骨頸密度呈負相關[9]。綜上研究結果，鑒于骨生物學的復雜性，還需要更多的研究來證實。

2.4 Dickkopf1與CKD患者血管鈣化的相關性

血管鈣化是CKD-MBD患者心血管事件的獨立危險因素[10]。血管鈣化在CKD3、CKD4期患者發(fā)生率分別為25%和35%，進入透析后則超過了50%[11]。傳統(tǒng)觀點認為，血管鈣化只是簡單的鈣磷結晶被動沉積過程。而CKD患者血管鈣化還類似于骨病的病理生理過程。Wnt通路調節(jié)鈣化及鈣化防御[12]，CKD患者DKK1的產生和循環(huán)水平的增加與血管平滑肌細胞的骨轉化分化、血管鈣化有關。Fang等在CKD小鼠模型中證實了循環(huán)中DKK1水平升高，表明DKK1極有可能參與骨-血管軸[13]。Thanbiah等觀察到血清DKK1濃度與血管鈣化的替代指標呈負相關，并推測DKK1與CKD的血管完整性及動脈粥樣硬化相關[9]。因此，利用DKK1作為血清學指標來評估CKD-MBD患者的血管鈣化尤其值得進一步研究。

3 小結與展望

DKK1參與了腎臟、血管系統(tǒng)和骨骼之間的相互作用，在CKD-MBD的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。我們大膽推測DKK1可作為一種新的標記物，為慢性腎臟病的早期診斷、治療及預后評估帶來新前景。

參考文獻

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