CYP2C19基因多態性對冠心病患者PCI術后抗凝治療預后的關系

孟憲磊 任建明 趙 麗

河南省洛陽市第一人民醫院(河南 洛陽 471002)

冠心病治療首選方式為經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)能有效改善心肌血管灌注功能。但PCI術后仍有部分患者出現不良心血管事件，而華法林是臨床上治療PCI術后的常用聯合藥物，能有效防止血栓再次發生導致血管狹窄[1]。華法林發揮抗凝作用需將體內代謝轉化為活性，而CYP2C19基因為關鍵代謝酶。CYP2C19基因是改變藥物化學結構以助于排除的藥物代謝酶，其中最常見的為CYP2C19*2和CYP2C19*3，這兩種能降低或使CYP2C19完全失去酶活性[2]。有文獻提示，抗凝藥物存在個體差異性，仍有不良心血管事件發生[3]。為此，研究CYP2C19基因多態性對冠心病PCI術后患者抗凝治療預后相關性，為臨床提供有效價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月-2018年12月在我院診治的冠心病經PCI治療，并檢測CYP2C19基因的96例患者。納入標準：①符合2016年《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》診斷標準及經臨床醫師判定治療[4]；②對治療耐受；③無嚴重感染性疾病。排除標準：①肝腎功能異常；②提前服用抗凝類藥物；③合并惡性腫瘤及自身免疫性疾病。上述全部患者及家屬均簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理會同意下實施。根據檢測CYP2C19基因分類分為三組，快代謝型為A組(n=40),中間代謝為B組(n=30),慢代謝為C組(n=26)。三組患者一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者一般資料對比[n(%)]

1.2方法 術后給予患者華法林鈉片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123)，口服，第1-3天3 mg/d,第4天2 mg～5 mg/d，出院后進行隨訪8個月，完成隨訪率100%。

1.3觀察指標 ①一般資料 記錄隨訪8個月患者年齡、性別、吸煙史、是否合并心血管疾病、支架部位及數量信息。②血液指標 采集各組患者靜脈血3 ml，應用FAITH-1600型全自動生化分析儀(杭州中翰盛泰醫療器械有限公司)測定各組冠心病患者總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度蛋白(LDL)、高密度蛋白(HDL)；采用DS-580型全自動血細胞分析儀測定各組患者血小板計數(PLT)。③凝血指標 治療前、后采集3組患者靜脈血2 ml，XL1000i型全自動凝血分析儀(濟南鑫貝西生物科技有限公司)進行凝血檢測，包括凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(Thrombin time,TT)、纖維蛋白原(Fibrinogen,Fib)。④記錄各組患者隨訪8個月中出現突發心肌梗死、腦血管意外、出血、死亡、二次重建血運的例數，比較各組預后值。

1.4統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料(血液指標)比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料(一般資料、凝血指標、預后)比較采用卡方檢驗；P<0.05表示有統計學差異。

2 結果

2.13組患者血液指標對比 采用單因素方差分析，三組TC、TG、HDL、LDL、PLT無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表2 3組患者血液指標對比

2.23組患者治療前后凝血指標對比 治療前，3組PT、APTT、TT、Fib指標無統計學差異(P>0.05)；治療后，A組PT、APTT、TT、Fib指標高于B、C組(P<0.05)；治療后，C組PT、APTT、TT、Fib指標低于A、B組(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后凝血指標對比

2.33組患者預后對比 采用單因素方差分析，非計劃二次血運重建發生率差異有統計學意義(P<0.05)，出血、心肌梗死、腦血管意外、死亡差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者預后對比[n(%)]

3 討論

近年來，華法林為抗凝藥物，現已成為治療冠心病PCI術后患者預后長期治療藥物。但該類藥物對不同患者有不同療效差異，其中部分術后患者服用華法林藥物治療后仍會出現心血管病變。有學者發現，CYP2C19基因有CYP2C19*1-CYP2C19*25，27個等位基因[5]。其中依據CYP2C19基因多態性對患者代謝藥物能力將分為三類，CYP2C19*1是正常酶活性基為快代謝型，而CYP2C19*2、CYP2C19*3是功能缺失酶為中、慢代謝型[6]。從而解釋部分病變患者因CYP2C19基因多態性，而導致抗凝藥物產生少量活性物，影響藥物吸收，降低療效，增高PCI術后形成血栓風險性。大量臨床研究者通過對抗凝藥物作用機制的研究，提出CYP2C19基因的多態性在抗凝作用中密切相關，能影響其治療效果[7]。為此，分析CYP2C19基因多態性對PCI術后抗凝治療預后的關系。

有研究顯示，該病在亞洲人群中高發生率為14%，與CYP2C19基因緊密相關[8]。華法林主要由肝臟代謝，為間接作用的香豆素類口服抗凝劑，具有抗凝作用，防止血栓形成。其主要依賴于機體細胞色素P450酶系統內CYP2C19酶介導生物轉化為有活性的代謝產物，而發揮作用。研究中將96例患者根據CYP2C19基因代謝程度為A、B、C組,其中B、C組占58.33%(56/96)。治療后，A組PT、APTT、TT、Fib指標高于B、C組，與劉艷琪等人研究相似[9]。提示中、慢代謝型患者CYP2C19基因對抗凝藥物反映下降。本結果顯示，治療后，C組PT、APTT、TT、Fib指標低于A、B組，與姚常等人結論一致[10]。提示慢代謝型患者比中代謝型和快代謝型患者對藥物反應不明顯，服用華法林常規量對抗凝作用差。有研究提出，冠心病PCI術后患者預后易突發心肌梗死、腦血管意外、出血、死亡、非計劃二次血運重建等不良心血管事件[11]。本研究中，預后對比顯示，非計劃二次血運重建發生率差異有統計學意義(P<0.05)，出血、心肌梗死、腦血管意外等不良心血管事件差異無統計學意義(P>0.05)，與上述文獻一致。有研究提示，PCI患者在接受植入支架后，對冠狀動脈有不同程度的內損傷及有大部分患者出現狹窄、粥樣斑塊較多[12]。選擇華法林藥物治療，慢代謝型患者因抗凝能力差，導致引發血栓可能性大；反之中、快代謝型患者有較好的抗凝作用，則引發血栓可能性較小[13]。經研究發現，二次血運重建出現原PCI術部位再狹窄、血栓或病變加重，都與冠狀動脈粥樣硬化的斑塊發展與形成局部血栓相關[14]。為此,CYP2C19基因多態性能直接影響藥物吸收且促進PCI術后不良事件形成，現臨床上根據CYP2C19基因多態性已作為針對指導性合理用藥依據。通過檢測凝血指標，有效反應患者服藥后抗凝反應情況，避免藥物服藥不當出現一系列不良事件[15]。處理CYP2C19基因多態性出現抗凝反應現象，能有效減輕PCI治療后不良心血管事件，可改善PCI預后，但還需大量臨床試驗證明。

綜上，冠心病PCI術后患者能依據CYP2C19基因多態性具有針對性指導性抗凝治療，可有效改善預后。