石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆療效與安全性的Meta分析

李雨芹 劉梅

摘要：目的 ?探討石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效與安全性。方法 ?檢索PubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)1990～2019年公開發(fā)表的關(guān)于石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，符合標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 ?納入的9個(gè)臨床研究，844例患者。Meta分析顯示，治療組簡(jiǎn)易精神狀態(tài)智能量表（MMSE）評(píng)分、改良長(zhǎng)谷川簡(jiǎn)易智能量表（HDS-R）評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.00001）;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04），但不良反應(yīng)癥狀輕，不影響繼續(xù)給藥治療。結(jié)論 ?石杉?jí)A甲與尼莫地平的聯(lián)合治療在血管性癡呆有助于改善患者的認(rèn)知功能和生活自理能力，不良反應(yīng)輕，不影響治療效果，聯(lián)合治療較安全。

關(guān)鍵詞：石杉?jí)A甲;尼莫地平;血管性癡呆

中圖分類號(hào)：R287 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.024

文章編號(hào)：1006-1959（2020）11-0082-05

Abstract：Objective ?To explore the clinical efficacy and safety of huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia. Methods ?Search PubMed， China Academic Journal Full-text Database， China Weipu Database， Wanfang Database was the relevant literature published in the clinical randomized controlled trial of Huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia published in 1990～2019， and met the standard of the application of Review Manager5.3 software for Meta analysis.Results ?9 clinical studies included， 844 patients. Meta analysis showed that the treatment group's simple mental state intelligence scale （MMSE） score， modified Hasegawa simple intelligence scale （HDS-R） score， and daily life activity scale （ADL） score were better than the control group （P<0.00001） ; The incidence of adverse reactions in the treatment group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P=0.04）， but the symptoms of adverse reactions were mild and did not affect the continued administration of the drug.Conclusion ?The combined treatment of Huperzine A and Nimodipine can help patients with vascular dementia to improve their cognitive function and ability to take care of themselves. The side effects are mild， the treatment effect is not affected， combination therapy is safe.

Key words：Huperzine A;Nimodipine;Vascular dementia

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一類因腦血管病造成的認(rèn)知功能障礙疾病，其患病率僅次于阿爾茨海默病，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。吡拉西坦、石杉?jí)A甲、尼莫地平等證實(shí)了對(duì)血管性癡呆有著改善認(rèn)知的作用[1，2]，藥物之間兩兩聯(lián)合是否能發(fā)揮更大的療效，也是目前研究的熱點(diǎn)。有研究表明[3]，吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆療效確切，而石山堿甲與尼莫地平聯(lián)合治療的療效尚無(wú)綜合評(píng)定，基于此，本研究采用Meta分析評(píng)估石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效與安全性，以期為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略 ?應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的已公開發(fā)表的有關(guān)石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)表年限為1990～2019年，分析符合設(shè)定文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。中文檢索詞為：“石杉?jí)A甲”“尼莫地平（商品名：尼莫同）”“血管性癡呆”;英文檢索詞為“Huperzine-A”“Nimodipine”“Vascular Dementia”。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)1994年修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)的或?yàn)檠芯繉?duì)象;②隨機(jī)設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照研究，分為對(duì)照組及治療組;③組間年齡、性別、癡呆程度等均衡性較好，具有可比性;④干預(yù)措施：石杉?jí)A甲與尼莫地平聯(lián)合治療，且用藥療程至少12周;⑤療效評(píng)定：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)智能量表（MMSE）、改良長(zhǎng)谷川簡(jiǎn)易智能量表（HDS-R）、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①除常規(guī)治療外，還使用了其他藥物;②病例數(shù)小于10例者或個(gè)案報(bào)道。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)提取 ?2名評(píng)價(jià)員依據(jù)QUOROM聲明流程圖對(duì)查閱所得的文獻(xiàn)共同進(jìn)行評(píng)估，主要評(píng)估內(nèi)容：科研設(shè)計(jì)方法、盲法的采用及質(zhì)量是否隨機(jī)及隨機(jī)的質(zhì)量，分歧意見通過(guò)討論或由第2方解決。所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量通過(guò)Jadad計(jì)分法評(píng)判，低質(zhì)量文獻(xiàn)：1～2分，高質(zhì)量文獻(xiàn)：3～5分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?使用Review Manager5.3軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用權(quán)重的均差，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（0R），均以95%可信區(qū)間（CI）表示。不存在異質(zhì)性（P>0.10，I2<50%）的采用固定效應(yīng)模型，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行敏感性及偏倚分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 ?根據(jù)設(shè)定的檢索詞檢索，通過(guò)文獻(xiàn)流程圖檢索到34篇臨床研究文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)共9篇[4-12]，見圖1。

2.2文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) ?共納入病例844例，年齡51～85歲，療程12周以上。納入文獻(xiàn)根據(jù)Jadad scal質(zhì)量評(píng)價(jià)表僅在隨機(jī)評(píng)價(jià)指標(biāo)中得1分，其余評(píng)價(jià)指標(biāo)未提及，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入的文獻(xiàn)具體情況見表1。

2.3文獻(xiàn)敏感性及偏倚分析 ?納入文獻(xiàn)的9篇文獻(xiàn)通過(guò)漏斗圖分析，提示分布不均勻，存在一定程度的發(fā)表偏倚。涉及MMSE評(píng)分對(duì)比的9項(xiàng)研究存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=68%），其中對(duì)照組為非（吡拉西坦+尼莫地平）組的異質(zhì)性最大（P=0.001，I2=78%），經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，“張彩霞2015”對(duì)異質(zhì)性影響最大。剔除此篇文獻(xiàn)后，整個(gè)MMSE的Meta分析異質(zhì)性消失，但對(duì)MMSE評(píng)分分析結(jié)果無(wú)影響，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1認(rèn)知功能評(píng)分 ?納入的文獻(xiàn)中有9篇[4-12]比較了MMSE評(píng)分，研究存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，合并效應(yīng)量OR（95%CI）為2.35（1.61，3.09），顯著性檢驗(yàn)Z=6.25（P<0.00001），見圖3;HDS-R評(píng)分對(duì)比的4項(xiàng)研究[4，6，7，9]不存在異質(zhì)性（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，合并效應(yīng)量OR（95%CI）：4.2（3.29， 5.11），顯著性檢驗(yàn)Z=9.03（P<0.00001），石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療組改善認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.4.2日常生活能力評(píng)分 ?納入的文獻(xiàn)中有5篇ADL評(píng)分對(duì)比[4，6-9]，5項(xiàng)研究不存在異質(zhì)性（P=0.16，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示在治療血管性癡呆方面，石杉?jí)A甲聯(lián)合尼莫地平治療組改善日常生活能力優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD（95%CI）：6.21（4.93，7.48）] ，見圖5。

2.4.3安全性評(píng)價(jià) ?9篇文獻(xiàn)中有3篇未提及不良反應(yīng)[5-6，8]，有6篇[4，7，9-12]提及不良反應(yīng)，共620例患者，不良反應(yīng)發(fā)生率在治療組中占8.6%，對(duì)照組占4.5%。兩組對(duì)比不存在異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，合并效應(yīng)量OR（95%CI）：1.96（1.02，3.79），（Z=6.25，P=0.04），治療組的不良反應(yīng)發(fā)生高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。所提及的不良反應(yīng)主要為胃腸道不適（惡心、上腹不適、腹脹等）、頭暈、失眠等，但不影響治療藥物的繼續(xù)使用，對(duì)治療療程無(wú)特殊影響。納入文獻(xiàn)中有6篇提及了血尿常規(guī)、肝腎功、心電圖在治療前后并無(wú)明顯差別[5，7，9-12]。

3討論

血管性癡呆是腦血管疾病（梗死、出血、腦小血病等）導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，發(fā)病機(jī)制包括神經(jīng)生化機(jī)制和細(xì)胞、分子機(jī)制、炎性機(jī)制和遺傳機(jī)制。神經(jīng)生化機(jī)制為中樞膽堿能傳導(dǎo)通路受損、神經(jīng)元間接觸點(diǎn)-突觸改變與記憶功能障礙相關(guān)[13];細(xì)胞和分子機(jī)制有以下幾點(diǎn)[14]：①乙酰膽堿調(diào)控著大腦的認(rèn)知功能;②腦缺血中，谷氨酸/r-氨基丁酸調(diào)控大腦的學(xué)習(xí)記憶功能;③氧自由基釋放造成腦微循環(huán)障礙，從而造成認(rèn)知障礙;④神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ損傷可能引起海馬結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)記憶功能障礙;⑤血管性癡呆病理基礎(chǔ)可能涉及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的凋亡;炎性機(jī)制：大腦缺血再灌注損傷炎性介質(zhì)（IL-6、GM-CSF）參與，可能在血管性癡呆中有著重要作用[15，16];遺傳機(jī)制[17]：如由Notch3基因錯(cuò)義突變引起的CADASIL，是遺傳性多梗死性血管性癡呆。由此可見，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的血管性癡呆僅從單一方面干預(yù)，可能療效甚微，需從多方面的聯(lián)合干預(yù)，可能會(huì)有更好的臨床療效。