去甲斑螯素聯合索拉菲尼對原發性肝癌的療效分析*

王德華，鄭歡偉，王建民，苗同國，董金紅，任桂芳

(河北省石家莊市第五醫院腫瘤科，河北石家莊 050017)

原發性肝癌(PHC)是我國常見的惡性腫瘤之一，具有較高發病率和致死率，其病死率僅次于胃癌、食道癌[1-2]。據統計，我國每年約有11萬人死于肝癌，約占全世界肝癌死亡人數的45%[3]。由于PHC早期缺乏特異性癥狀，確診時多已處于中晚期，而中晚期患者只有20%～30%可接受外科手術或肝移植[4]。目前，經肝動脈化療栓塞術(TACE)為主的介入治療已成為中晚期原發性肝癌的首選方案[5]，且TACE聯合多種方法的綜合介入模式可使原發性肝癌治療療效更佳。有研究顯示，PHC患者在TACE后給予去甲斑螯素或索拉菲尼具有一定治療作用，但去甲斑螯素聯合索拉菲尼治療PHC的研究甚少[6-7]。因此，本研究在TACE基礎上給予去甲斑螯素聯合索拉菲尼治療原發性肝癌，以期探討其對患者肝腎功能、白細胞計數(WBC)水平及肝纖維化的影響，為臨床治療原發性肝癌提供一定理論依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 經本院倫理委員會批準，回顧性分析2015年1月至2019年8月本院收治的86例不可切除性PHC患者的臨床資料。納入標準：(1)符合PHC診斷標準[1]；(2)25～75歲；(3)未合并血液系統疾病；(4)肝功能Child-Pugh A～B級；(5)入院資料完整；(6)獲得患者及家屬知情同意。排除標準：(1)對本研究藥物有禁忌；(2)凝血功能障礙或造血系統異常；(3)懷孕或哺乳期婦女；(4)認知功能障礙；(5)存在肝性腦病、病毒性感染、消化道出血等嚴重并發癥；(6)入院前已接受化療治療。根據治療方案的不同將86例PHC患者分為研究組和對照組，每組各43例。研究組男32例，女11例，平均年齡(61.23±5.56)歲；腫瘤平均直徑(2.88±0.45)cm。對照組男30例，女13例，平均年齡(60.78±6.05)歲；腫瘤平均直徑(2.93±0.30)cm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2治療方法 兩組患者均行TACE治療，即患者局部麻醉后經皮穿刺股動脈，將導管置入肝總動脈，應用STD125-26S微導管(日本朝日英達科株式會社)對腫瘤供血動脈進行超選擇插管，使用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等進行化療栓塞，均治療1次。對照組在此基礎上予以索拉菲尼(由患者自行購買)，口服，每次400 mg，每天2次，連續用藥12周。研究組在對照組基礎上給予去甲斑蝥素(華北制藥有限公司，國藥準字H37023401)，口服，每次15 mg，每天3次，連續用藥12周。

1.3觀察指標 (1)臨床療效：根據世界衛生組織(WHO)實體瘤療效標準[1]將臨床療效分為疾病進展(PD)、疾病穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個等級，總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。(2)肝功能指標：于治療前后采集兩組患者外周靜脈血各5 mL于抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用ADVIA2400全自動生化儀(日本Siemens公司)檢測血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、清蛋白(ALB)水平。(3)腎功能指標：采用ADVIA2400全自動生化儀檢測血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。(4)WBC：采用XE-2100全自動血液分析儀(日本Sysmex公司)檢測兩組治療前后外周血中WBC。(5)肝纖維化指標：采用放射免疫法檢測兩組治療前后血清中甘膽酸(CG)、透明質酸(HA)、三型前膠原肽(PC3)、層粘連蛋白(LN)水平；應用FibroTouch瞬時彈性檢測儀(無錫海斯凱爾醫學技術有限公司)檢測兩組治療前后肝臟硬度，以肝臟彈性值表示。(6)不良反應：包括惡心嘔吐、食欲減退、脫發、皮疹。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者肝功能指標比較 治療前，兩組血清ALT、AST、ALB水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清ALT、AST水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，血清ALB水平較治療前升高(P<0.05)；治療后研究組血清ALT、AST水平較對照組降低(P<0.05)，血清ALB水平較對照組升高(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

表2 兩組患者肝功能指標比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.3兩組患者腎功能指標及WBC比較 治療前，兩組患者BUN、SCr、WBC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組BUN、SCr、WBC水平較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后研究組BUN、SCr、WBC水平較對照組升高，差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者腎功能指標及WBC計數比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.4兩組患者肝纖維化指標比較 治療前，兩組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值比較,差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后研究組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組患者不良反應比較 研究組總不良反應發生率略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表4 兩組患者肝纖維化指標比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表5 兩組患者不良反應比較

3 討 論

PHC好發于40～50歲人群，受食物污染黃曲霉素B1、病毒感染、大量飲酒、長期吸煙等多種因素影響。PHC病情發展迅速，惡性程度高，病死率高，嚴重危害人類生命健康。由于該病發病隱匿，確診時多已處于中晚期，而中晚期PHC患者多數已失去手術機會，放、化療等治療效果均不理想，因此，尋求新的有效治療方案對提高原發性肝癌患者生存率有重要意義。

索拉菲尼是一種多靶向分子藥物，也是一種多激酶抑制劑，其可通過抑制髓樣細胞白血病-1和激活哺乳動物雷帕霉素靶向基因信號傳導通路而抑制肝癌細胞生長[7-8]。索拉菲尼作為晚期肝癌一線治療藥物，已逐漸開展應用。有研究顯示，TACE聯合索拉非尼有助于延長晚期肝細胞肝癌患者總體生存時間，有效改善其肝功能[9]。去甲斑蝥素屬于細胞周期性藥物，為人工合成的斑蝥素衍生物，可阻斷腫瘤細胞分裂于M期，抑制DNA合成，提高對癌細胞呼吸控制率及溶酶體酶活性，并能升高白細胞，且不易產生耐藥性亦無骨髓抑制現象，臨床上主要用于治療PHC、食管癌、乙型肝炎、白細胞低下癥等[10]。有研究顯示，去甲斑蝥素對腫瘤干細胞具有促凋亡作用[11]。本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼治療PHC療效確切，其治療效果明顯優于單純使用索拉菲尼治療。本研究中兩組在用藥后均出現食欲減退、惡心、嘔吐等輕微不良反應，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼治療PHC安全性良好，無嚴重毒副作用。ALT、AST、ALB為評價肝功能的常用指標[12]，本研究結果顯示，治療后研究組血清ALT、AST水平較對照組降低，血清ALB水平較對照組升高，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼能夠顯著改善PHC患者肝功能。BUN、SCr為評價腎功能的常用指標[13]，本研究中治療后研究組BUN、SCr水平較對照組升高，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼能夠顯著改善PHC患者腎功能。WBC是血液中沒有呼吸色素細胞的總稱，其數量減少常見于腫瘤放化療、造血功能障礙等[14]。本研究中治療后研究組WBC水平較對照組升高，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼可能促進原發性肝癌患者骨髓代謝從而增加白細胞生成。CG、HA、PC3、LN、肝臟彈性值為反映肝纖維化進展的指標，血清中CG、HA、PC3、LN水平及肝臟彈性值越高提示肝纖維化程度越嚴重[15]。本研究中治療后研究組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值明顯低于對照組，提示去甲斑螯素聯合索拉菲尼對防治PHC患者肝臟進一步轉向肝硬化有積極作用，可減輕患者肝纖維化的發生。其機制可能為去甲斑螯素聯合索拉菲尼通過阻斷酪氨酸激酶受體的激活而抑制血管內皮細胞生長因子、血小板衍生生長因子受體表達，從而抑制腫瘤血管形成及腫瘤細胞增殖[8]。

4 結 論

綜上所述，去甲斑螯素聯合索拉菲尼治療PHC療效確切，可有效改善患者肝腎功能，提高機體白細胞水平，減輕肝纖維化的發生，安全性良好，建議推廣。但本研究時間短，納入樣本數少，有待擴大樣本和研究時間作進一步研究。