小腦梗死患者入院時TNF-α、IL-6、白細胞計數、中性粒細胞百分比與腦梗死后抑郁的關系*

陳勁松，周謙武，林 富，汪 瞻，李 桃，鄧秀良

(1.廣東省深圳市龍華區人民醫院神經內科,廣東深圳 518109；2.廣東省惠州市第一人民醫院神經內科,廣東惠州 516000；3.廣東省深圳市龍華區人民醫院臨床心理科,廣東深圳 518109)

近年來研究發現，精神分裂癥、抑郁癥等精神障礙可能都與小腦病變有關，小腦在情感有關的神經、精神癥狀的發病機制中可能發揮了非常重要的作用[1]。小腦損傷后可表現為行為、情感障礙，執行功能、視空間功能、語言功能損傷等[2-3]。神經生物學研究表明，神經免疫，尤其是炎癥在精神障礙發病機制中可能起了非常重要的作用。近期一項Meta分析顯示，抑郁癥患者急性發作期外周血白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平明顯升高，經過抗抑郁治療后IL-6水平明顯下降，提示炎癥可能參與了抑郁癥的發病過程[4]。小腦梗死在腦梗死患者中占比不高，相關研究尤其是小腦梗死患者炎癥相關指標與腦梗死后抑郁關系方面的研究較少，本研究就小腦梗死患者入院時IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比與腦梗死后抑郁的關系做了初步探討，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2016年1月至2018年6月在深圳市龍華區人民醫院、惠州市第一人民醫院神經內科就診的急性腦梗死患者234例，其中男154例，女80例；平均年齡(55.91±12.25)歲；平均住院天數(10.18±3.55)d。腦梗死患者均經頭部MRI證實并確定為首次急性腦梗死，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制訂的診斷標準[5]。根據頭部MRI檢查結果將所有患者分為小腦梗死組(53例)和非小腦梗死組(181例)，非小腦梗死組又分為腦葉梗死組(41例)、基底節梗死組(53例)、丘腦梗死組(44例)及腦干梗死組(43例)。5組患者性別、吸煙史、住院天數、年齡、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 各組患者一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)腦梗死患者均完善頭部MRI檢查，并明確為新發腦梗死病灶；(2)發病時間≤7 d；(3)患者人口學特征、臨床及影像學資料完整；(4)意識清楚，無智能障礙，能配合檢查；(5)無明顯言語表達和理解障礙；(6)同意加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)年齡<18歲或>85歲；(2)有明顯感染相關的臨床癥狀，如發熱、咳嗽或明確的其他器官感染等；(3)3個月內有重大創傷、手術、輸血史；(4)合并重要器官器質性疾病，如惡性腫瘤、心臟病、肝病等；(5)合并較嚴重的血液系統疾病和免疫系統疾病；(6)使用激素、抗菌藥物或其他免疫抑制藥物等；(7)既往有焦慮、抑郁等情感障礙病史。

1.3方法

1.3.1抑郁程度評估 應用美國精神醫學會推薦的患者健康問卷-9(PHQ-9)[6]進行抑郁評估。患者出院后第90天由患者或其家屬進行 PHQ-9評分，根據得分評定抑郁程度，<5分為非抑郁，5～9分為輕度抑郁，>9分為中重度抑郁；抑郁包括輕度抑郁和中重度抑郁。

1.3.2檢測方法 所有研究對象入院后24 h內采集靜脈血2管，其中一管乙二胺四乙酸抗凝全血檢測白細胞計數、中性粒細胞百分比;另一管加入促凝劑，3 000 r/min離心8 min，離心后取上清液檢測IL-6和TNF-α水平。

2 結 果

2.15組不同抑郁程度患者所占比例比較 5組不同抑郁程度患者所占比例不同。小腦梗死組非抑郁患者13例(24.5%)，輕度抑郁患者35例(66.0%)，中重度抑郁患者5例(9.4%)；抑郁患者所占比例為75.5%，高于其他各組。見表2。

2.25組抑郁與非抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較 5組抑郁與非抑郁患者IL-6和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；基底節梗死組、小腦梗死組、腦干梗死組抑郁患者中性粒細胞百分比、白細胞計數均明顯高于非抑郁患者，差異有統計學意義(P<0.05)；丘腦梗死組抑郁患者中性粒細胞百分比、白細胞計數均低于非抑郁患者，差異有統計學意義(P<0.05)；腦葉梗死組抑郁患者與非抑郁患者中性粒細胞百分比及白細胞計數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 5組不同抑郁程度患者所占比例比較[n(%)]

2.3抑郁和非抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較 234例腦梗死患者中，抑郁與非抑郁患者IL-6和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；抑郁患者白細胞計數、中性粒細胞百分比均明顯高于非抑郁患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 5組抑郁與非抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較

注：與同組抑郁患者比較，aP<0.05。

表4 抑郁和非抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較

表5 小腦梗死組與非小腦梗死組抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較

2.4小腦梗死組與非小腦梗死組抑郁患者IL-6、TNF-α、白細胞計數及中性粒細胞百分比比較 小腦梗死組與非小腦梗死組抑郁患者IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；小腦梗死組抑郁患者白細胞計數、中性粒細胞百分比均高于非小腦梗死組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

3 討 論

腦梗死患者在恢復期都存在不同程度的精神障礙[7]，包括抑郁、焦慮、認知障礙、疲勞和病感失認癥等。已經明確精神障礙的生物學因素主要有遺傳因素、神經生化因素、神經內分泌因素及腦結構和腦功能的異常等，而腦梗死后抑郁的生物學機制可能跟單胺類遞質系統平衡失調，下丘腦-腺垂體-腎上腺(HPA)軸功能異常，前額葉皮質回路中斷，神經突觸可塑性改變，谷氨酸神經傳遞改變，以及過多的促炎癥細胞因子影響等密切相關。

本研究比較了腦葉梗死、基底節梗死、丘腦梗死、腦干梗死、小腦梗死5個不同病灶部位腦梗死患者出院后第90天的PHQ-9評分情況，結果顯示，小腦梗死組患者抑郁的人數比例明顯高于其他各組,提示首次發作的急性小腦梗死康復期患者更容易出現抑郁狀態。陳宇等[8]探討了腦梗死病灶分布部位與腦梗死后抑郁發生的相關性，發現相關性從大到小的順序依次是小腦與腦干、額顳頂葉皮質區、枕葉皮質區、左額極距離，證實小腦梗死患者較易出現抑郁，與本研究結果類似。LASSALLE-LAGADEC等[9]研究發現，腦梗死后抑郁患者小腦體積明顯減小，且減小程度與病情嚴重程度相關；交叉性小腦神經功能聯系不全引起的小腦功能低下可能參與了腦梗死后抑郁的發生。重新認識小腦認知和情感的調節功能，對于探索通過小腦刺激來治療精神障礙有重要意義[10]。

本研究所有腦梗死患者中，抑郁患者入院時白細胞計數、中性粒細胞百分比均明顯高于非抑郁患者；基底節梗死組、小腦梗死組、腦干梗死組抑郁患者中性粒細胞百分比、白細胞計數均明顯高于非抑郁患者；且小腦梗死組抑郁患者白細胞計數、中性粒細胞百分比高于非小腦梗死組。提示腦梗死患者入院時白細胞計數、中性粒細胞百分比升高可能與腦梗死后抑郁相關，尤其是小腦梗死患者。多項研究表明，抑郁癥患者特別是有明顯自殺傾向的患者體內炎癥因子、細胞因子及相應受體，如IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明顯高于健康人群，炎癥因子水平與抑郁癥狀嚴重程度呈明顯正相關；抑制或下調這些炎癥因子水平或者上調外周血腦源性神經營養因子水平則可以明顯改善患者的抑郁癥狀[11]。TORRES-PLATAS等[12]分析了抑郁自殺患者的大腦皮質，結果顯示其背側前扣帶回白質中處于“預激狀態”的小膠質細胞明顯增多，細胞因子等炎癥成分合成明顯增加，而該區是心境障礙發病的重要區域之一，炎癥因子能夠激活該區域并提高對外界潛在威脅的敏感性，從而產生情緒變化[13-16]。研究認為，外周血炎癥細胞及產物通過特定機制和通路轉運入腦，與神經元結合共同發揮作用，從而影響神經營養、神經突觸的可塑性、神經細胞的凋亡，最終損傷情感神經環路[17-18]；這同時也說明中樞神經系統與外周免疫系統的聯系非常密切，其功能紊亂可能是某些神經、精神疾病的發病機制之一。還有研究表明，細胞因子等炎癥因子對HPA軸的過度激活增加了抑郁及相關疾病的患病風險，這在老年患者中表現最為明顯[19]。但本研究中丘腦梗死組抑郁患者中性粒細胞百分比、白細胞計數均低于非抑郁患者(P<0.05)，與上述相關研究的結果不一致，考慮與分組后樣本量較少有關，導致結果存在偏倚。此外，IL-6、TNF-α水平在腦梗死抑郁與非抑郁患者之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，且在不同梗死部位的抑郁與非抑郁患者間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示IL-6和TNF-α水平可能與腦梗死后抑郁無關[20]。

4 結 論

綜上所述，腦梗死患者入院時白細胞計數、中性粒細胞百分比升高可能與腦梗死后抑郁有關，且梗死部位不同，抑郁狀態的嚴重程度也不相同，以小腦梗死患者抑郁的發生率最高；而IL-6和TNF-α水平與腦梗死后抑郁無明顯關系。但是本研究由于樣本量較小，且只涉及入院時前1個時間點的相關指標水平情況，未對隨訪期間內的指標水平變化情況進行監測，可能導致研究結果存在偏倚，在今后的研究中將進一步完善。