血清孕酮、IL-6和甲狀腺過氧化物酶抗體聯(lián)合檢測(cè)在先兆流產(chǎn)患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值*

黃 艷，郝維敏，周杜娟，徐 雁，夏宏林△

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州市立醫(yī)院：1.產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科,安徽宿州 234000)

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前，出現(xiàn)少量陰道出血、腹痛等臨床癥狀，發(fā)生率為10%～15%[1]，多數(shù)患者經(jīng)過正確治療后可以繼續(xù)妊娠，但仍然有部分患者可發(fā)展至難免流產(chǎn)[2]。目前認(rèn)為母體免疫失調(diào)在先兆流產(chǎn)過程中扮演著重要作用。如何準(zhǔn)確地防治先兆流產(chǎn)已成為產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

孕酮是女性孕期的重要孕激素，有學(xué)者認(rèn)為20%以上的先兆流產(chǎn)與孕酮分泌不足有關(guān)[3]。孕酮水平可反映胎盤及黃體功能的發(fā)育情況[4]。此外甲狀腺過氧化物酶(TPO)參與孕婦甲狀腺素的合成與分泌，當(dāng)自身免疫功能紊亂時(shí)，可產(chǎn)生TPO抗體(TPOAb)，參與甲狀腺組織破壞，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生[5]。白細(xì)胞介素(IL)-6可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，刺激T細(xì)胞增殖，使機(jī)體細(xì)胞因子發(fā)生分泌紊亂[6]。目前研究顯示,先兆流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與孕酮、IL-6以及TPOAb存在相關(guān)性[7]。但是聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的研究較少見。

本研究旨在探討孕酮、TPOAb以及IL-6等截?cái)嘀担接懴日琢鳟a(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否與血清孕酮、TPOAb以及IL-6水平存在相關(guān)性，為其臨床早期預(yù)防、治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年7月在本院產(chǎn)科就診檢查確診的44例，孕周為6～12周先兆流產(chǎn)患者為研究對(duì)象，其中先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠23例，難免流產(chǎn)組21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：有少量陰道流血和(或)下腹痛，檢查見宮頸口閉合，未排出妊娠物，胎膜未見破裂，子宮大小符合妊娠相應(yīng)月份[8]，B超可見胚胎存活或1周后復(fù)查胚胎存活。同時(shí)選取于2018年1月至2019年7月到本院婦產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)檢，孕周6～12周，無(wú)先兆流產(chǎn)癥狀、B超檢查正常的30例孕婦作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤者、存在嚴(yán)重的心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、子宮腺肌病患者以及子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢腫瘤者。

1.2儀器與試劑 主要儀器包括德國(guó)羅氏Cobas e601和北京熱景MQ80全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。TPOAb、孕酮檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，儀器為羅氏Cobas e601，配套試劑批號(hào)分別為39006301、38161203；IL-6檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，儀器為北京熱景MQ80，檢測(cè)試劑為北京熱景生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的IL-6(批號(hào)：21080328)。所有操作均按照試劑盒以及儀器操作說明書進(jìn)行。正常參考范圍：IL-6為0～7 pg/mL，TPOAb<34 IU/mL，孕酮>25 ng/mL。

1.3方法 收集患者基線資料，記錄年齡、孕次、高血壓史以及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。患者于入院后，次日空腹采血3 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清。對(duì)照組人群于2018年1月至2019年7月在門診產(chǎn)檢空腹采血，用同樣方法取得血清。先兆流產(chǎn)治療方法：臥床休息，對(duì)于黃體功能不全者，肌肉注射黃體酮注射液10～20 mg，每日或者隔日1次，口服維生素E保胎治療；甲狀腺功能不全者口服小劑量甲狀腺片。治療2周，若陰道流血停止，B超檢查提示胎盤存活，可繼續(xù)妊娠。

2 結(jié) 果

2.1先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組、難免流產(chǎn)組與對(duì)照組情況比較 3組間年齡、孕次以及BMI相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組、難免流產(chǎn)組中流產(chǎn)史(孕12周前)、TPOAb、孕酮和IL-6水平與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2應(yīng)用ROC曲線分析孕酮、TPOAb和IL-6對(duì)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值 當(dāng)孕酮、IL-6、TPOAb的截?cái)嘀捣謩e為23.50 ng/mL、6.45 pg/mL、28.15 IU/mL時(shí)，預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素的ROC曲線下面積分別為0.941、0.939、0.831;3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線的AUC最高，為0.962，約登指數(shù)高達(dá)0.829，靈敏度為90.4%，特異度為92.5%，見圖1、表2。

2.3孕酮、TPOAb和IL-6預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析 流產(chǎn)史、妊娠期高血壓病史、孕酮、TPOAb和IL-6作為自變量，將先兆流產(chǎn)患者作為因變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，經(jīng)校正其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，孕酮水平降低與先兆流產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其比值比(OR)為19.356。見表3。

表1 先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組、難免流產(chǎn)組與對(duì)照組基本臨床資料比較

注：A表示孕酮評(píng)價(jià)先兆流產(chǎn)的ROC曲線圖；B表示IL-6、TPOAb評(píng)價(jià)先兆流產(chǎn)的ROC曲線圖。

圖1 孕酮、TPOAb和IL-6評(píng)價(jià)先兆流產(chǎn)ROC曲線圖

表2 比較孕酮、TPOAb和IL-6指標(biāo)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素診斷效能

注：-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

表3 孕酮、TPOAb和IL-6指標(biāo)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4孕酮、TPOAb和IL-6與發(fā)生先兆流產(chǎn)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearman相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)的發(fā)生與孕酮之間呈負(fù)相關(guān)(r=—0.709，P<0.05)，即血清孕酮水平越低，發(fā)生先兆流產(chǎn)的概率越高；而TPOAb、IL-6與先兆流產(chǎn)的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.549、0.550，P<0.05)，即血清TPOAb、IL-6水平越高，發(fā)生先兆流產(chǎn)的概率就越高。見表4。

表4 孕酮、TPOAb和IL-6與發(fā)生先兆流產(chǎn)的相關(guān)性

2.5先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組治療前后孕酮、IL-6和TPOAb水平的變化 先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組治療前IL-6和TPOAb水平明顯高于治療后；而先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組治療前孕酮水平明顯低于治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表5。

表5 先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組治療前后血清孕酮、IL-6和TPOAb水平變化

3 討 論

先兆流產(chǎn)是常見的妊娠期并發(fā)癥，也是妊娠期最易出現(xiàn)且威脅胎兒安全的問題。其病因比較復(fù)雜，引起先兆流產(chǎn)因素主要包括免疫功能異常、內(nèi)分泌功能紊亂、某些微量元素缺失、染色體異常等[9]。由于先兆流產(chǎn)的早期癥狀不明顯，所以對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)很有必要，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、早期選擇適當(dāng)治療方式，對(duì)降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率具有一定的臨床價(jià)值。

孕酮是一種類固醇激素，由卵巢分泌的具有生物活性的孕激素，具有通過抑制前列腺素的產(chǎn)生和抑制收縮相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低前列腺素的合成等功能[10]。TPOAb是自身免疫甲狀腺疾病的標(biāo)志性抗體之一。其陽(yáng)性提示機(jī)體存在異常的免疫狀態(tài)，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部免疫環(huán)境異常，影響胚胎植入[11]。IL-6是一種促炎性細(xì)胞因子，影響機(jī)體免疫功能，在啟動(dòng)抗炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組、難免流產(chǎn)組中流產(chǎn)史、TPOAb、孕酮和IL-6水平與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而3組間年齡、孕次以及BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示檢測(cè)TPOAb、孕酮和IL-6水平在先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有一定的臨床價(jià)值；運(yùn)用SPSS22.0軟件分析獲得ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕酮水平為23.50 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線的AUC為0.941，約登指數(shù)為0.713，聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線的AUC為0.962，約登指數(shù)為0.829，這些表明雖然孕酮對(duì)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是聯(lián)合檢測(cè)具有更高的預(yù)測(cè)效能。

此外，Logistic回歸分析顯示，孕酮水平降低與先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR為19.356，先兆流產(chǎn)的發(fā)生與孕酮之間呈負(fù)相關(guān)(r=—0.709,P<0.05)。孕酮由卵巢黃體分泌，可降低子宮對(duì)縮宮素的敏感性，從而抑制子宮收縮，在一定程度上確保孕卵著床，進(jìn)而有利于孕卵在子宮內(nèi)正常發(fā)育，當(dāng)孕酮水平低時(shí)，可能導(dǎo)致發(fā)生先兆流產(chǎn)[13-14]。當(dāng)妊娠早期機(jī)體孕酮水平較低時(shí)，不利于胚胎的正常發(fā)育，最終會(huì)引發(fā)難免流產(chǎn)。由于IL-6介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，激發(fā)巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生胎毒作用，進(jìn)而可能損害胎盤組織的早期發(fā)育，也可能導(dǎo)致先兆流產(chǎn)。這與郭霞等[15]研究一致。此外，研究結(jié)果表明孕酮、IL-6和TPOAb檢測(cè)對(duì)先兆流產(chǎn)治療效果評(píng)估也具有一定的臨床價(jià)值。

本研究局限性主要包括：(1)研究人群較小，對(duì)其影響危險(xiǎn)因素有待大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證，且未涉及其致病的機(jī)制研究。(2)筆者未考慮到對(duì)研究對(duì)象的飲食和生活習(xí)慣以及地區(qū)差別進(jìn)行研究分析。

4 結(jié) 論

綜上所述，通過SPSS22.0軟件確定孕酮、TPOAb以及IL-6等指標(biāo)的截?cái)嘀担l(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)的發(fā)生與血清孕酮、TPO-Ab以及IL-6水平存在相關(guān)性，血清孕酮、TPOAb及IL-6水平是預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素的重要指標(biāo)。在基層臨床婦產(chǎn)科醫(yī)師實(shí)踐工作中，當(dāng)孕酮聯(lián)合IL-6和TPOAb檢測(cè)，可預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為其臨床早期預(yù)防、治療提供一定的依據(jù)。