中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

楊棟梁 周勝年 汪會(huì)進(jìn) 何 芳

目前，肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，病理類型以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為多見(jiàn)[1]。其治療方法主要有外科手術(shù)、靶向治療、放化療及免疫治療等，但總體預(yù)后不理想，大多數(shù)因臨床癥狀來(lái)院就診并確診為肺癌的患者因胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬中晚期，錯(cuò)過(guò)了絕佳的治療時(shí)機(jī)。腫瘤患者的預(yù)后不僅取決于腫瘤本身特征，慢性炎癥對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也有促進(jìn)作用[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者[3]證實(shí)并提出了腫瘤微環(huán)境理論。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)反映了機(jī)體的系統(tǒng)性炎癥水平及免疫狀態(tài)，在多種疾病的早期診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后中有重要意義。NLR升高被證實(shí)與惡性腫瘤差的預(yù)后相關(guān)[4]。但是，其能否作為預(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)仍沒(méi)有定論。本文回顧分析安徽省胸科醫(yī)院2016年2月至2018年10月手術(shù)治療的143例肺癌住院患者的臨床資料，以探討NLR對(duì)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年10月就診于安徽省胸科醫(yī)院胸外科，根據(jù)2015版WHO肺部腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]病理診斷為NSCLC，并接受肺癌切除合并胸腔內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)的143例患者為研究對(duì)象。其中，男性88例，女性55例；年齡21～84歲，平均(60.32±9.95)歲；非腺癌40例(鱗癌35例，腺鱗癌5例)，腺癌103例；T分期標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的第8版TNM分期：T1期腫瘤直徑≤3.0 cm，T2期3.0 cm<腫瘤直徑≤5.0 cm，T3期5.0 cm<腫瘤直徑≤7.0 cm。根據(jù)淋巴結(jié)術(shù)后病理診斷，將淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移者作為無(wú)轉(zhuǎn)移組(79例)，≥1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者作為轉(zhuǎn)移組(64例)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌患者確診為原發(fā)，且術(shù)后病理有明確分型者；②術(shù)中接受系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)者；③術(shù)前無(wú)感染性疾病病史(如肝炎、結(jié)核等病史)者；④無(wú)其他惡性腫瘤病史者；⑤無(wú)自身免疫系統(tǒng)疾病病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次手術(shù)者；②非根治性手術(shù)者(肉眼即可見(jiàn)腫瘤殘留或病理學(xué)顯微鏡下看到切緣有腫瘤殘留)；③未接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃者；④術(shù)前進(jìn)行過(guò)放化療者；⑤病例資料不完善者；⑥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.3 血常規(guī)采集和NLR計(jì)算 所有患者均在手術(shù)前1周內(nèi)清晨空腹采取外周靜脈血5 mL送至本院檢驗(yàn)科行血常規(guī)檢查，根據(jù)其結(jié)果計(jì)算NLR，計(jì)算公式為：NLR=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)。

1.4 手術(shù)方式 143例患者中，肺葉切除112例，全肺切除31例。肺葉切除包括單純肺葉切除61例，組合肺葉切除51例。術(shù)中系統(tǒng)清掃N1和N2站淋巴結(jié)，右肺癌清掃第2R、4R、7R、9R組縱隔淋巴結(jié)，左肺癌清掃第4L、5L、6L、7L、9L組縱隔淋巴結(jié)，雙側(cè)均規(guī)范清掃肺門(第10組)、肺葉間(第11組)及肺葉內(nèi)淋巴結(jié)(第12組)。

1.5 術(shù)后病理 術(shù)后標(biāo)本按肺癌切片要求行病理學(xué)檢查，標(biāo)本均經(jīng)中性甲醛固定，梯度乙醇脫水，常規(guī)石蠟包埋，按照標(biāo)準(zhǔn)的程序完成免疫組化染色和分析，記錄腫瘤的病理類型、腫瘤大小、切緣是否有腫瘤殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者一般情況(性別、年齡)、術(shù)前NLR、病理類型及T分期的差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 轉(zhuǎn)移組患者術(shù)前NLR高于無(wú)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者病理類型、T分期構(gòu)成比進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，以淋巴轉(zhuǎn)移為因變量(無(wú)轉(zhuǎn)移=0，轉(zhuǎn)移=1)，以術(shù)前NLR為自變量(連續(xù)性變量)，校正病理類型(非腺癌=1，腺癌=2)、T分期(T1期=1，T2期=2，T3期=3)2個(gè)協(xié)變量影響，建立多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，NLR水平是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 NLR預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線 以NLR為檢驗(yàn)變量，以淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為狀態(tài)變量，進(jìn)行繪圖制作ROC曲線，然后計(jì)算約登指數(shù)(約登指數(shù)=靈敏性+特異性-1)，約登指數(shù)最大值為Cut-off點(diǎn)。當(dāng)NLR的最佳Cut-off點(diǎn)為2.883時(shí)，此時(shí)靈敏性為67.184%，特異性為87.364%，曲線下面積為0.802。見(jiàn)圖1。

圖1 NLR水平預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌早期轉(zhuǎn)移的主要途徑，也是患者預(yù)后的重要影響因素之一。因胸腔內(nèi)淋巴結(jié)取樣困難，臨床分期一般根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果得出，而非病理檢查結(jié)果，對(duì)于判斷胸腔內(nèi)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移存在一定誤差，影響臨床分期準(zhǔn)確性。研究[6]認(rèn)為，CT對(duì)胸內(nèi)淋巴結(jié)分期的靈敏性及特異性均較低，PET-CT 雖然對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但費(fèi)用昂貴，很難大規(guī)模應(yīng)用。因此，需要尋找新的指標(biāo)協(xié)助判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。NLR的價(jià)值在于把預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的方法具體量化，可操作性大大增加。

本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組患者NLR水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與NLR的關(guān)系，可能與外周血中性粒細(xì)胞增多及淋巴細(xì)胞減少有關(guān)。研究[7]發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，并通過(guò)重塑細(xì)胞外基質(zhì)從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究[8-10]表明，當(dāng)腫瘤組織中有大量的中性粒細(xì)胞時(shí)，提示患者預(yù)后不良。而淋巴細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要組成成分，在腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用，通過(guò)溶細(xì)胞作用抑制腫瘤的免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的進(jìn)展[11]，淋巴細(xì)胞減少反映了機(jī)體的腫瘤免疫功能低下[12]。腫瘤能誘導(dǎo)淋巴結(jié)的增生、轉(zhuǎn)移，對(duì)淋巴結(jié)的免疫狀態(tài)造成損傷[13]。NLR升高，則表明機(jī)體的中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率升高[14]。因此，NLR反映了機(jī)體腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤炎癥反應(yīng)之間的平衡。中性粒細(xì)胞促癌作用及淋巴細(xì)胞的抑癌作用是本研究結(jié)果的理論基礎(chǔ)。

多因素logistic回歸分析顯示，NLR是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，可以用作預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。ROC曲線顯示，Cut-off最佳值為2.883，當(dāng)NLR值>2.883時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率增加，ROC的曲線下面積為0.802，屬于中等水平，此時(shí)靈敏性為67.184%，特異性為87.364%，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有一定價(jià)值。Templeton等[15]研究發(fā)現(xiàn)，NLR升高與腫瘤大小、分期和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，表明NLR是評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)潛在標(biāo)志物。本試驗(yàn)入組對(duì)象排除了其他影響中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)值的因素，而NLR易受到其他因素干擾，故臨床上作為單一預(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，會(huì)有一定的誤差，若結(jié)合其他臨床指標(biāo)能否提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，Cut-off值為2.883，考慮到本試驗(yàn)為單中心樣本，樣本量相對(duì)較小，且不同的樣本量和計(jì)算方法會(huì)產(chǎn)生不同的數(shù)值，故最佳臨界值可能存在一定誤差，但由于檢測(cè)方便，故將NLR作為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的指標(biāo)進(jìn)行研究，在臨床工作中非常有前景。

綜上所述，NLR是影響NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有助于判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。臨床上容易獲得、計(jì)算簡(jiǎn)單、可重復(fù)測(cè)定且價(jià)格低廉，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。