干燥綜合征合并血小板減少研究進展

朱豐林 張 瑩

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種多系統受累的慢性炎癥性自身免疫性疾病，血液系統是其易受累系統之一，其中血小板減少是比較嚴重的血液系統受累表現。目前，SS所致血小板減少的治療主要以西醫治療為主，所用藥物不外乎激素聯合免疫抑制劑，但部分患者療效仍欠佳，因該病缺乏特效的治療方法，常導致疾病反復發作。本文將從SS合并血小板減少的流行病學特征、發病機制、臨床表現、治療策略等方面闡述最新的研究進展，以期對該類患者進行評估和判斷，指導個體化的治療。

1 流行病學特征

SS血液系統受累最常見的就是全血細胞減少，可以累及紅系、髓系或血小板中的任一系、二系或二系以上，臨床表現為一系或多系的血細胞減少。國外學者[1]對1 927名SICCA登記的受試者進行了研究，其中886名受試者符合2002年美國-歐洲共識小組關于原發性SS的標準，SS血小板減少的發生率為5%～13%，可以出現在病程中的任何時間。我國學者[2]在2018年首次對131例中國不同類型的結締組織病患者合并嚴重血小板減少的特征分析發現，其中女性占88.5%，最常見的疾病是SS(53.4%)和系統性紅斑狼瘡(systemic lupuse rythematosus,SLE)(40.5%)。

2 發病機制

SS合并血小板減少的發病機制目前尚未完全明確。SS血小板減少發生的主要原因為外周血破壞增加，可能與抗血小板抗體和免疫復合物介導有關，SS產生大量異常的自身抗體是其主要發病機制，自身免疫因素是導致SS血小板減少的主要原因[3]。當T細胞活化后，釋放多種細胞因子，這些細胞因子又導致B細胞活化、增殖，產生多種自身抗體，抗體吸附于血小板表面后可破壞血小板膜的結構和完整性，臨床表現為外周血血小板減少。

脾功能亢進，免疫復合物的血小板在脾臟內破壞過多，以及合并原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)也是SS導致導致血小板減少等各種血液系統損害的原因[4]。PBC和SS有共同的免疫發病機制，遺傳和環境因素相互作用，導致唾液或膽管上皮細胞凋亡，導致自身抗原的耐受性下降[5]。PBC可能與許多肝外自身免疫性疾病共病，其中SS最常見[6]。26%～93%的PBC患者唾液腺活檢組織檢查都符合原發性SS[7]，大約40%的PBC患者可檢測到抗血小板自身抗體，免疫介導的血小板破壞導致相當一部分PBC患者血小板減少[8]。

SS血小板減少與骨髓巨核細胞產血小板功能異常密切相關，體液免疫和細胞免疫失調均可參與并加重巨核細胞產血小板功能障礙[9]。血小板生成素(thrombopoietin,TPO)及其受體是促進巨核細胞成熟分化釋放血小板的主要細胞因子，TPO及其受體信號通路在血小板生成具有特異性的促進作用。抗TPO抗體于2002年由Kuwama等[10]首次提出，其與TPO競爭結合細胞膜上的受體，阻斷TPO及其受體信號通路。國內研究[11]報道，抗c-mpl抗體可能與SS血小板減少相關。

3 臨床鑒別

SS患者以單純血小板減少為首發表現時，需特別注意與特發性血小板減少性紫癜((idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)相鑒別。我們都知道，SS存在內皮細胞的損傷與活化，而選擇素P-selectin是內皮細胞損傷及血小板活化的標志物，研究人員[12]用測定抗P-selectin抗體水平來區別SS與ITP，提示血漿抗P-selectin自身抗體升高可能在SS血小板減少的發病機制中起一定作用。

SS血小板減少還需要與血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)相鑒別。TTP是一種潛在的致死性多系統疾病，年發病率約為5/1 000 000，SS并發TTP比較罕見，查閱40年文獻，國內外報道極少，僅有11例，我國學者[13]報道了1例男性SS患者最初表現為TTP的病例，提示TTP患者檢測自身抗體的重要性。此類患者的難治性、復發性也極其少見，國內學者[14]報道了1例難治性/復發性TTP繼發于SS的病例，應用蛋白酶抑制劑—硼替佐米，顯示出了很好的療效。

4 實驗室檢查

研究[15]提示，血小板數量減少的SS患者更易出現腎臟受累、抗SSB抗體陽性。伴血小板減少的SS患者較血小板正常的SS患者出現類風濕因子和抗SSB抗體等抗體的陽性率更高[16]。抗SSA抗體可能參與血液系統損害的發生，SS合并血小板減少的患者出現抗SSA抗體陽性的比例較無血液系統受累的患者高[17]，且抗SSA抗體陽性的男性出現血液系統損傷的比例比女性高[18]。

我國學者[19]研究發現，骨髓穿刺檢查在SS合并血小板減少的治療中有非常重要的預測價值，如骨髓巨核細胞≤6.5個/玻片可能提示治療反應相對欠佳。國外研究[20]發現，骨髓巨核細胞形態對免疫性血小板減少癥患者具有預測作用，分葉減少及小巨核細胞增多提示對糖皮質激素反應減低。

5 治療

SS合并血小板減少的治療尚無統一標準，目前臨床上多參照免疫性血小板減少癥及SLE并發血小板減少的方案進行治療。

5.1 糖皮質激素 糖皮質激素作為治療免疫相關血小板減少的基礎用藥，其作用機制主要通過抑制B細胞異常活化減少血小板抗體生成。對于激素劑量的選擇，如果SS血小板減少為輕到中度，中小劑量激素維持治療即可，若重度血小板減少，以致危及生命，則需大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍0.5～1 g/d，3～5 d)。SS合并血小板減少的患者通過大劑量甲潑尼龍沖擊治療，可以上調FcγRIIb在B細胞的表達，而使得疾病得到有效控制[21]。對于激素種類的選擇，國內最新研究[22]提示地塞米松對免疫性血小板減少效果更好，比醋酸潑尼松起效更快，而且總體有效率更高，出現不良反應的機率更低。

5.2 丙種球蛋白 對于SS合并血小板減少的重癥患者，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,VIG)治療是非常成功的[23]。對于激素治療反應差，且血小板減少程度嚴重的SS患者，靜脈輸注免疫球蛋白具有快速起效的優點，應用后能速增血小板數量，顯著降低出血風險。IVIG其作用機制主要是通過抑制血小板抗體生成，封閉單核—巨噬系統對血小板破壞，使用劑量為0.2～0.4 g/(kg·d)，3～5 d。

5.3 免疫抑制劑及生物制劑 免疫抑制劑對于SS血小板減少的作用機制主要是通過抑制T、B淋巴細胞過度活化，防止自身抗體對血小板的破壞。聯合免疫抑制劑有助于激素減量，常用嗎替麥考酚酯、長春新堿、環孢素、西羅莫司等。研究[24]顯示，糖皮質激素沖擊治療免疫性血小板減少的有效率在41.22%，而使用環孢素A治療后的有效率可提高到56.25%，且副作用少，血小板數量能維持時間也較長。何平等[25]應用長春新堿聯合醋酸潑尼松治療SS合并血小板減少，有效改善了患者的臨床癥狀，血小板數量得到提升，治療有效，安全性高。對于糖皮質激素以及其他免疫抑制劑反應不佳的，可考慮使用抗CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)。利妥昔單抗的療程和用法尚無共識，有學者[26]應用小劑量靜脈連續輸注，每周1次，每次100 mg，共2個周期，治療SS合并血小板減少癥具有良好的療效和耐受性，無嚴重不良事件發生。2013年北京協和醫院牽頭的利妥昔單抗治療SLE或SS合并血小板減少癥的長期隨訪研究[27]發現，小劑量利妥昔單抗(每周1次，每次100 mg，共4周)治療SLE或SS合并血小板減少癥的療效較好，起效較快，長期療效穩定，安全性較好，但需警惕感染。對于單一免疫抑制劑治療效果欠佳的，國內進行的重組人血小板生成素聯合利妥昔單抗治療糖皮質激素無效的免疫性血小板減少的多中心臨床研究[28]顯示，聯合治療組完全反應率明顯高于單用利妥昔單抗組，且起效時間明顯縮短。國外學者[29]應用地塞米松聯合環孢素2～3 mg/(kg·d)，同時第7、14、21、28天靜脈注射100 mg利妥昔單抗，連續治療28 d，對ITP獲得了更好的療效。

5.4 細胞因子治療 重組人白細胞介素11(recombinant human in erleukin 11，rhlL-11)是一種促血小板生成的細胞因子，可直接刺激骨髓內造血干細胞和巨核系祖細胞的擴增，誘導巨核細胞的分化，從而促進巨核細胞和血小板生成，增加體內血小板計數，rhlL-11聯合甲強龍治療SS合并嚴重血小板減少能明顯減少激素用量，提升血小數量，無明顯不良反應[30]。國內學者[31]應用小劑量IL-2(每天給予100萬IU，每次連續皮下注射5 d，2周或4周重復1次)治療ITP，血小板計數明顯增加，特別是對于難治性的ITP不失為一種新的治療選擇，且未發生不良事件。

5.5 干細胞治療 嚴重血小板減少最常發生在SLE或SS患者，且SS患者的總發生率高于SLE[2]。即使大多數患者已接受糖皮質激素和1種以上免疫抑制劑治療，仍有超過1/3的患者不能達到緩解。對于那些難治性患者，間充質干細胞可以作為1種替代治療方法。

綜上所述，風濕免疫病并發血小板減少非常常見，其中SS引發的血小板減少發生率僅次于SLE[32]，但目前發病機制未明。臨床上很多患者對激素和免疫抑制劑治療反應是欠佳的，隨著臨床對SS合并血小板減少的發病機制研究的不斷深入，更多對SS合并血小板減少與其他疾病相鑒別，以及針對不同發病環節以及靶點的藥物將會陸續出現，SS合并血小板減少的個體化治療必將是以后研究的重點方向。