多發(fā)性骨髓瘤患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平及其臨床意義

王麗，趙艷莉，金瑄，趙莉平

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤一科，陜西 咸陽(yáng) 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，陜西 咸陽(yáng) 712000；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種病因尚未明確的成熟B淋巴細(xì)胞的惡性增生性疾病，占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%、全部惡性腫瘤的1%[1]。多發(fā)性骨髓瘤具有復(fù)雜的發(fā)病因素，患者常常合并多種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅其生活質(zhì)量和生命安全[2-3]。本病發(fā)病機(jī)制方面的研究多集中在遺傳學(xué)異常、NF-κB信號(hào)通路異常以及造血微環(huán)境與骨髓瘤相互作用等方面，且患者常常出現(xiàn)免疫球蛋白等多種血清指標(biāo)的異常。因此，探討有效的血清學(xué)指標(biāo)以評(píng)估MM患者的病情程度、預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值[4]。本研究對(duì)血清β2-微球蛋白(β2-MG)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)在多發(fā)性骨髓瘤患者中的變化及臨床意義進(jìn)行了分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院于2017年1月至2019年10月期間收治的92例多發(fā)性骨髓瘤患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中制定的多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，血清M蛋白陽(yáng)性，骨髓漿細(xì)胞比例在30%以上。排除合并重要臟器功能障礙和其他惡性腫瘤患者。觀察組患者中男性50例，女性42例；年齡46～70歲，平均(60.82±5.61)歲；采用Durie-Salmon分期，其中Ⅰ期40例，Ⅱ期32例，Ⅲ期20例；臨床分型包括Ig-G型43例，Ig-A型31例，不分泌型18例。選擇同期在我院體檢的90例健康志愿者為對(duì)照組，其中男性47例，女性43例；年齡40～78歲，平均(61.02±6.93)歲。兩組受檢者的性別、年齡等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 多發(fā)性骨髓瘤患者均接受硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案或者環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案化療，4～5周為一個(gè)療程，至少兩個(gè)療程。化療過(guò)程中同時(shí)予水化、堿化尿液、止吐、抗感染等對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組受檢者、不同Durie-Salmon分期多發(fā)性骨髓瘤患者，以及多發(fā)性骨髓瘤患者化療前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平。

1.4 檢測(cè)方法 觀察組患者于化療前及化療結(jié)束后8周抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平，對(duì)照組則于入組次日進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法：抽取清晨空腹靜脈血5 mL，使用離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清并保存于-70℃的條件下待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-6水平，采用免疫比濁法檢測(cè)血清β2-MG水平(試劑盒購(gòu)自天津九鼎生物有限公司)，均根據(jù)說(shuō)明書(shū)操作步驟進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較 觀察組患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組受檢者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)92 90 β2-MG(mg/L)9.28±3.52 1.64±0.48 20.408＜0.05 TNF-α(pg/mL)168.52±41.73 79.84±23.97 17.304＜0.05 IL-6(pg/mL)106.18±31.35 42.11±14.36 17.603＜0.05

2.2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較 血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平隨著MM患者Durie-Salmon分期加重逐漸增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

表2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

注：與Ⅰ期比較，a P＜0.05；與Ⅱ期比較，b P＜0.05。

分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期F值P值例數(shù)40 32 20 β2-MG(mg/L)5.11±1.32 7.92±2.51a 12.15±3.26ab 7.032＜0.05 TNF-α(pg/mL)98.52±21.76 129.85±35.94a 201.25±48.87ab 9.384＜0.05 IL-6(pg/mL)84.15±10.23 95.11±12.08a 120.44±19.14ab 11.353＜0.05

2.3 MM患者化療前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較 化療后，MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平明顯低于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 92例MM患者化療前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

表3 92例MM患者化療前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

時(shí)間化療前化療后t值P值β2-MG(mg/L)9.28±3.52 6.15±2.36 5.037＜0.05 TNF-α(pg/mL)168.52±41.73 109.34±34.27 6.071＜0.05 IL-6(pg/mL)106.18±31.35 82.04±27.72 6.352＜0.05

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于細(xì)胞惡性增生性疾病，該病的主要病理特征是骨髓中出現(xiàn)無(wú)限擴(kuò)增的異常漿細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體大量合成和分泌(也可不分泌)結(jié)構(gòu)均一的單克隆免疫球蛋白或其輕鏈，進(jìn)而抑制正常免疫球蛋白的生成，患者可出現(xiàn)貧血、出血、反復(fù)感染、腎功能損害等臨床表現(xiàn)[6-8]；另一方面，克隆惡變的漿細(xì)胞可以侵犯骨髓及骨質(zhì)，使其發(fā)生溶骨性病變，可出現(xiàn)骨骼疼痛、病理性骨折等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并危及生命安全[9]。多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)，其中Durie-Salmon分期系統(tǒng)被證實(shí)可以較好地反映患者病程、病情輕重及用于判斷疾病的預(yù)后，因而其在臨床上應(yīng)用較為廣泛[10]。臨床癥狀和體征觀察對(duì)多發(fā)性骨髓瘤臨床診斷具有重要意義，但是更為重要的是實(shí)驗(yàn)室檢查，如骨髓中漿細(xì)胞比例在30%以上、血清中可查到M蛋白以及白蛋白降低，X線檢查可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、病理性骨折等表現(xiàn)。不過(guò)目前尚缺乏較好的血清學(xué)指標(biāo)反映MM病情的發(fā)生及發(fā)展，這也是臨床上研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)。

本研究對(duì)比了觀察組與對(duì)照組受檢者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平，發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生有關(guān)。β2-MG是一種小分子球蛋白，其可以被血小板、多形核白細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞分泌。β2-MG作為細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原(HLA)的一部分，分離后以游離形式存在于細(xì)胞外液中，經(jīng)過(guò)腎小球時(shí)可經(jīng)毛細(xì)血管壁自由濾過(guò)，約99.9%被重吸收及分解[11]。多發(fā)性骨髓瘤患者由于瘤細(xì)胞增生、細(xì)胞周期加速以及腎臟功能的損傷可引起血清中β2-MG的升高，其血清濃度可有效反映骨髓瘤細(xì)胞克隆及其增殖活性。既往較多研究也表明β2-MG在所有與多發(fā)性骨髓瘤患者腫瘤負(fù)荷相關(guān)的參數(shù)中最為相關(guān)，可以直接反映患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，與患者生存期具有密切的相關(guān)性[12-13]。

白細(xì)胞介素-6是臨床上一種常見(jiàn)的炎癥因子，其在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生發(fā)展中的作用被進(jìn)行了深入的研究。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論體內(nèi)還是體外，IL-6均可促使?jié){細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞增殖[14]。且國(guó)外有研究指出，進(jìn)展期的多發(fā)性骨髓瘤患者，其體內(nèi)IL-6水平更高，尤其是骨髓中的水平升高更加明顯[15]。腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，是機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子[16]；除此之外，TNF-α的功能具有多樣性，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬等[17-18]。另有研究指出，TNF-α還是一種重要的造血負(fù)調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞和白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)以及增殖、分化。本研究也表明血清TNF-α在多發(fā)性骨髓瘤患者中明顯升高，可能主要是由于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌所致，且表明TNF-α可能參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展。首先，多發(fā)性骨髓瘤患者血清TNF-α升高的作用體現(xiàn)在可直接或間接增加分泌IL-6，進(jìn)而刺激骨髓瘤細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)；其次，可以通過(guò)影響淋巴細(xì)胞使正常的骨髓造血功能被抑制；再次，參與其他病理?yè)p害過(guò)程，加重患者的病情[19-20]。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，隨著Durie-Salmon分期的增加，血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平逐漸增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；化療后MM患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平均顯著低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，也充分說(shuō)明了血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平與MM的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平顯著增高，且隨病情程度加重出現(xiàn)升高趨勢(shì)，可以用于MM的診斷及病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的判斷。