晚期非小細胞肺癌EGFR基因突變及其與患者臨床特征的相關性

孫向飛，張曉煒，董濟民

西安交通大學醫學院附屬西安市中心醫院腫瘤科，陜西 西安 710003

晚期非小細胞肺癌患者(non-small cell lung cancer，NSCLC)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)狀態是決定患者后續治療決策的重要依據。EGFR基因突變的患者往往提示其對酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物有較好療效，因此，明確EGFR基因突變與否是TKI類靶向藥物選取的重要環節[1]。本文通過回顧性分析既往經治的晚期NSCLC患者EGFR基因狀態與患者臨床特征之間的關系，以期為臨床EGFR相關治療決策的制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析西安市中心醫院腫瘤科2015年1月至2018年12月收治的72例初診晚期NSCLC患者的臨床資料，其中男性42例，女性30例；年齡47～76歲，平均(61.49±8.60)歲。

1.2 納入標準 ①初診未治；②病理證實為NSCLC；③存在實質性臟器或骨轉移灶；④初診時有EGRR基因檢測結果可查；⑤初診時有癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(Cy211)結果可查。⑥排除同時合并其他部位惡性腫瘤患者。

1.3 研究方法 統計72例晚期NSCLC患者的EGFR基因突變情況，并統計性別、吸煙、病理類型、淋巴結轉移、首發遠處轉移器官以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，Cy211)的檢測值，分析上述指標不同情況下EGFR基因的狀態，并對腫瘤標志物與EGFR之間的相關性進行分析，評價腫瘤標志物對EGFR基因突變情況的預測效能。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件對所得數據進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，理論頻數小于5者，采用Fisher確切概率法，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩兩比較采用獨立樣本t檢驗。相關性采用Spearman相關系數法進行分析。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估不同腫瘤標志物對EGFR突變情況的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EGFR基因突變情況 72例晚期NSCLC患者中EGFR基因突變32例，占44.44%。突變類型中，外顯子19位突變26例(81.25%)，21外顯子突變5例(15.63%)，18外顯子突變1例(3.12%)。

2.2 NSCLC患者EGFR基因突變與臨床特征的相關性 分析結果表明，EGFR基因突變在性別分布上差異無統計學意義(P＞0.05)。相較于吸煙者及無淋巴結轉移患者，不吸煙和發生淋巴結轉移患者有更高的EGFR突變率(P＜0.05)。此外，EGFR基因突變在不同病理類型肺癌患者中發生情況也不同，其中，腺癌患者發生率為51.79%，明顯高于腺鱗癌的50%及鱗癌的8.33%，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

確診時，首發遠處轉移部位包括腦、骨、肝臟、腎上腺、對側肺、皮膚及非區域淋巴結轉移等，其中，腦轉移26例，最為常見，占總例數的36.11%。此外，首發的遠處轉移部位不同，患者的EGFR基因率也不同，其中，首發遠處轉移為腦部的患者，EGFR基因的突變率最高，為76.92%(20/26)，相較于其他轉移部位的患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。腫瘤標志物的表達水平與EGFR基因突變情況也有關系，分析結果表明，CEA及Cy211值正常的患者中，EGFR基因的突變率高于CEA及Cy211值升高者，差異有統計學意義(P＜0.05)，但不同NSE表達水平患者的EGFR突變率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 EGFR基因突變與患者臨床特征的關系[例(%)]

2.3 首發遠處轉移部位與EGFR基因突變的相關性 EGFR基因突變患者中，腦轉移患者26例，骨轉移21例，肝轉移8例，腎上腺轉移7例，其他部位轉移10例。Spearman相關系數法分析表明，EGFR基因突變與特定部位的轉移存在一定的相關性，其中，EGFR突變與腦轉移成中度正相關(r=0.491，P＜0.05)，與骨轉移成中度負相關(r=-0.47，P＜0.05)。而與肝轉移及腎上腺轉移之間的相關性無統計學意義(P＜0.05)。其他部位的轉移也成中度負相關(r=-0.359，P＜0.05)，見表2。但因其他部位轉移樣本量小，無法進一步分層分析。

表2 遠處轉移部位與EGFR基因突變的相關性

2.4 三種腫瘤標志物在不同EGFR基因狀態下的表達情況 納入的72例患者中，不同的EGFR基因狀態對應的三種腫瘤標志物的表達水平也存在差異，其中，CEA及Cy211的表達均值在EGFR基因突變患者中的水平均明顯低于EGFR基因野生型患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的NSE的表達均值比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 不同EGFR基因狀態下三種腫瘤標志物的濃度(±s)

表3 不同EGFR基因狀態下三種腫瘤標志物的濃度(±s)

EGFR基因型EGFR突變型EGFR野生型t值P值CEA(ng/mL)6.75±3.44 14.73±14.29-3.40 0.01 NSE(ng/mL)14.86±9.95 14.13±6.37 0.85 0.39 Cy211(μg/L)9.82±7.34 28.51±24.54-4.57 0.01

2.5 腫瘤標志物CEA及Cy211對EGFR基因突變的預測作用 前面的研究已經證實CEA及Cy211在肺癌EGFR突變患者中表達減低，進一步繪制ROC曲線，結果表明，CEA單獨、Cy211單獨以及CEA聯合Cy211用于預測EGFR基因突變，均具有較大的AUC值，提示其具有較高的預測價值，見表4和圖1。

表4 ROC曲線下面積(AUC)

圖1 對EGFR基因突變型預測的ROC曲線

3 討論

2018年全球新發惡性腫瘤患者1 810萬，癌因死亡人數960萬。其中，肺癌的發病例數和癌因死亡例數均居前列，分別占總例數的11.6%和18.4%，是男女性最常見的惡性腫瘤[2]。目前，肺癌的治療逐漸向精準化、靶向化方向發展，新的基因靶點的研究是肺癌當前藥物研發的重要方向[3]。

EGFR基因突變是最早被發現且被用于肺部靶向治療的靶點基因，據統計，亞洲人群中EGFR基因的突變率為30%～50%。常見的突變位點包括18、19、20及21外顯子，其中，以19外顯子突變及21外顯子突變最為常見。對于此類攜帶突變的患者，臨床使用吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物治療往往可取得較好的短期療效[4-5]。已有研究結果也顯示，EGFR基因突變的患者相較于EGFR基因野生型患者，在疾病的轉移及復發方面有著自身的特點，這提示EGFR基因的突變可能與疾病的一些特點相關[6-8]。

本文回顧性分析了72例既往經治的晚期NSCLC患者相關資料，一般資料的分析結果表明，EGFR基因在晚期NSCLC患者中的突變發生率為44.44%，以19外顯子突變最為常見，占總突變例數的81.25%，其次為21外顯子突變。在以病理類型為分類的亞組分析中，腺癌患者中的EGFR基因突變率最高，為51.79%，腺鱗癌次之，鱗癌最低，這也與既往的研究相近[9，11]。而在以性別為亞組的分析中，男女患者中EGFR基因突變情況差異無統計學意義，提示性別因素并未影響EGFR基因突變情況的發生，這與既往的相關研究結果不一致，我們分析其中樣本量的偏小可能是導致結果不一致的原因之一[12-13]。而在以淋巴結情況為亞組的分析中，EGFR基因突變情況也存在差異，分析結果表明，EGFR基因突變的患者更易于出現淋巴結轉移。

肺癌患者晚期常出現遠處臟器轉移，包括對側肺、腦部、骨及腎上腺等均是易于轉移的靶部位。本研究中，72例患者首發轉移在腦部的占36.11%，其次為骨轉移及肝轉移。后續的相關性分析結果也表明，EGFR基因突變與腦轉移呈中度正相關，但與骨轉移之間呈中度負相關，這提示EGFR基因突變的晚期NSCLC患者出現腦轉移的概率高于其他臟器，而EGFR基因野生型患者可能更易于出現骨轉移而非腦轉移。因此，對于存在EGFR基因突變的NSCLC患者，在進行并且評估師要特別留意頭部影像學檢查的進行，以早期發現轉移灶并做出最佳處理。

CEA、NSE及Cy211是臨床常見的用于篩查肺癌的腫瘤標志物，對于缺乏影像學資料的患者，腫瘤標志物的檢查是肺癌篩查的重要指標。本研究對EGFR基因突變狀態與上述三種腫瘤標志物異常情況之間的關系進行了分析，結果表明，CEA及Cy211在EGFR基因突變型患者中的表達水平明顯低于EGFR基因野生型患者，這表明，CEA及Cy211低表達水平的NSCLC患者更有可能攜帶EGFR基因突變。進一步關于CEA、Cy211對EGFR基因突變預測效率的研究表明，無論單用，還是聯合使用上述兩個腫瘤標志物，均有較大的AUC值，這表明上述兩個腫瘤標志物的表達情況可在一定程度上用于預測EGFR基因的突變發生情況，而兩者聯合的預測價值更大一些。

綜上所述，晚期NSCLC患者中EGFR基因的突變率整體較高，EGFR基因突變與患者的臨床特征相關，腺癌、非吸煙人群、淋巴結轉移等臨床特征的患者更易攜帶EGFR基因的突變。攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者，更易發生腦轉移，但不易于出現骨轉移。此外，CEA及Cy211低表達水平與EGFR基因突變相關，可作為預測EGFR基因是否突變的參考指標。