重癥新型冠狀病毒肺炎患者抗病毒治療的藥物利用評價：α-干擾素*

徐艷嬌，王璐，郭潔茹，李偉杰，劉東，張程亮

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是繼嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)后第3種危及患者生命的冠狀病毒肺炎。為積極防控疫情，國家衛生健康委員會在疫情期間發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡稱《國家診療方案》)并不斷更新，均指出抗病毒治療可試用α-干擾素來提高患者呼吸道黏膜病毒清除效果[1]。干擾素在既往冠狀病毒感染包括SARS和MERS中均被廣泛應用，該藥在COVID-19患者中實際應用情況如何，筆者尚未見報道。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)旨在評價、分析并闡明在一個給定的衛生保健機構中按照規定的標準用藥模式，包含對藥物應用的適當性、必要性及質量的各個方面進行比較[2]。筆者在本文中借鑒國內外在DUE中對于藥品臨床應用模式評價的方法，對于某重癥COVID-19定點收治醫院使用α-干擾素的用藥人群、用藥時機、療程、用法用量和聯合抗病毒用藥進行報道，以期為臨床工作者了解該藥的臨床應用現狀并進一步開展研究提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 某重癥COVID-19定點收治醫院2020年2月1—29日使用α-干擾素的住院病歷。納入標準：住院期間使用α-干擾素并且在統計時療程已結束的重癥COVID-19患者。重癥COVID-19診斷標準根據《國家診療方案》，即符合下列任何一條[1]：①出現氣促，呼吸頻率(RR)≥30次·min-1；②靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展(>50%)者按重型管理。排除標準：非重癥COVID-19；截至2020年2月29日未使用干擾素或正在使用尚未結束干擾素治療的患者。

1.2研究方法 收集患者人口學特征：性別、年齡、基礎疾病；臨床用藥情況：用法用量、用藥時機、用藥療程和合并使用抗病毒藥物等。

1.3統計學方法 所有數據錄入Excel2010版軟件。基于患者性別、年齡、基礎疾病、干擾素用法用量和給藥途徑等進行描述性分析，對α-干擾素用藥時機、用藥療程等數據按照不同區段進行統計分析。

2 結果

2.1總體使用情況 2020年2月1—29日共收治重癥COVID-19患者1080例，符合納入標準261例，患者在該月完成α-干擾素抗病毒治療，占24.17%。

2.2人群基本特征 261例患者中，男135例(51.72%)，女126例(48.28%)。僅1例<18歲患者使用α-干擾素，成人中，年齡>50～70歲患者最多，共128例，其中男70例，女58例。見表1。

2.3患者基礎疾病 261例患者中，入住重癥監護病房(ICU)26例，未入住ICU 235例。111例患者無基礎疾病，其余患者合并高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺部疾病、肝腎功能不全等其他疾病，見表2。

2.4干擾素用藥情況分析

2.4.1用法用量 該院所用α-干擾素有兩種制劑，分別是注射用重組人干擾素α1b 40 μg(規格：每支40 μg)和重組人干擾素α2b注射液(假單胞菌)500萬U(規格：1 mL：500萬U)。201例使用重組人干擾素α2b注射液(假單胞菌)500 萬U，60例使用注射用重組人干擾素α1b 40 μg，單次劑量分別均為500萬U或40 μg，符合《國家診療方案》推薦的α-干擾素使用劑量。應用頻次為每日2次246例，占94.25%，每日1次15例，占5.75%。均采用霧化吸入，與《國家診療方案》要求一致。

表1 接受α-干擾素治療的重癥 COVID-19患者基本特征

Tab.1 Basic characteristics of severe COVID-19 patients treated by α-interferon

年齡/歲男性/例構成比/%女性/例構成比/%<18 10.38 00.0018～30 62.30 72.68>30～50 3513.41 3613.79>50～70 7026.82 5822.22>70 238.81 259.58 合計13551.7212648.28

表2 接受α-干擾素治療的重癥 COVID-19患者基礎疾病情況

Tab.2 Underlying diseases of severe COVID-19 patients treated by α-interferon

基礎疾病類別例數構成比/%高血壓5019.16糖尿病269.96心臟疾病176.51肺部疾病259.58肝、腎功能不全166.13其他疾病3613.79無11142.53

2.4.2用藥時機 筆者在本文以重癥COVID-19從發病到開始使用α-干擾素治療的時間，作為患者的用藥時機。從統計結果看，用藥時機1～30 d。其中用藥時機>5～10 d患者最多，共116例，結果見圖1。

2.4.3用藥療程 用藥療程1～16 d。用藥療程>5～10 d患者最多，排第2位的用藥時間在3～5 d，排第3位的是α干擾素使用<3 d者，見表3。

2.4.4聯合其他抗病毒藥情況 單獨使用α-干擾素治療50例，聯用1種抗病毒藥物108例(41.38%)，聯用2種患者68例(26.05%)，聯用3種35例(13.41%)。主要聯用阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、奧司他韋、利巴韋林、更昔洛韋、磷酸氯喹和硫酸羥氯喹，見表4。

圖1 α-干擾素治療重癥 COVID-19患者的用藥時機

Fig.1 The timing of α-interferon treatment in severe COVID-19 patients

表3 α-干擾素治療重癥 COVID-19患者的用藥療程

Tab.3 The treatment course of α-interferon in severe COVID-19 patients

療程/d例數構成比/%<35822.223～57930.27>5～108934.10>10～153413.03>1510.38合計261100.00

表4 重癥 COVID-19患者聯合應用抗病毒藥物品種

Tab.4 The combined antiviral drugs in severe COVID-19 patients

藥品名稱例數構成比/%阿比多爾161 61.69洛匹那韋/利托那韋75 28.74奧司他韋31 11.88利巴韋林15 5.75更昔洛韋14 5.36磷酸氯喹16 6.13硫酸羥氯喹134.98

3 討論

α-干擾素是重要的I型干擾素，具有多種生物活性，包括抗病毒活性、抗細胞增殖活性和免疫調節活性。α-干擾素與細胞膜上特異性α-干擾素受體結合，再通過誘導效應細胞中JAK-STAT信號途徑、IRF-S1途徑等，表達多種抗病毒蛋白，如雙鏈 RNA依賴性蛋白激酶、寡腺苷酸合成酶、MX蛋白等發揮直接抗病毒效應[3]。

由于COVID-19的治療尚缺乏經驗，鑒于其冠狀病毒基因序列和病理特征與SARS和MERS具有相似性，所以臨床實踐更多參考SARS和MERS的治療。SARS暴發期間，與單獨使用糖皮質激素比較，干擾素與糖皮質激素聯合應用能夠有效緩解肺部影像學異常，改善氧飽和度[4]。干擾素在MERS的治療中報道較多，多項病例報道或者回顧性隊列研究顯示其與利巴韋林和(或)洛匹那韋/利托那韋聯合用于MERS感染患者，但療效和獲益結果不一[5-10]。在上述臨床報道中，由于患者混雜因素、干擾素使用時機、聯合用藥和治療療程等方面均存在較大差異，加上缺乏隨機雙盲對照研究，因此尚無法得出干擾素在SARS和MERS中療效和安全性的確定性結論。

多版《國家診療方案》推薦使用α-干擾素：推薦劑量是成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，霧化吸入。目前使用的α-干擾素均為注射劑型，且前期SARS和MERS的臨床報道基本都是皮下或肌內注射，有關霧化吸入α-干擾素的循證證據尚不充分。從本文的用藥數據統計結果看，所有患者應用的劑量為500萬U或40 μg，途徑全部為霧化吸入，符合《國家診療方案》推薦。

抗病毒治療的用藥時機對于多數病毒感染的治療十分重要。關于α-干擾素的用藥時機，至今尚無統一的認識和推薦。一般認為干擾素在預防性使用和早期用于病毒性感染效果較好。盡管在體外和動物實驗中，α-干擾素表現出較好的干預效果，但是給藥時機均為感染前或者動物感染后8 h內[11]。從MERS患者使用干擾素的病例報道中，分別有起病13或者19 d(中位時間)開始用藥者，然而患者臨床結局均不佳[12-13]。在一項回顧性隊列研究中，盡管無法排除并發癥較少等干擾因素，但中位時間3 d的早期給予干擾素帶來MERS患者14 d生存率提高的改善[10]。同樣，SARS患者發病8 d給藥和MERS患者預防給藥獲得良好結局的案例亦有臨床報道[4-5]。國外多數文獻以起病時間作為用藥時機計算依據，筆者也統計重癥COVID-19患者的用藥時機，發現患者使用干擾素的用藥時機范圍為1～30 d，存在較大差異，其中用藥時機為>5～10 d的患者多達116例，>10～15 d的患者62例。根據目前的文獻，普遍認為當α-干擾素給藥時間過于接近或者晚于病毒在肺內感染的高峰，I型肺泡細胞已經遭受病毒攻擊，則無法發揮α-干擾素的抗病毒作用[14]。綜合冠狀病毒載體在體內峰值時間(約10 d)及其臨床報道，一般認為α-干擾素的用藥時機盡可能控制在起病10 d內，且越早越好[14]。

本統計中發現α-干擾素用藥療程也存在長短不一的情況。目前對于α-干擾素的用藥療程沒有共識，《國家診療方案》中也未說明。但是，有研究表明，α-干擾素不僅限制病毒的復制，還可以在疾病后期(尤其是炎癥風暴中)通過募集炎性單核細胞或巨噬細胞等加重病情，這一點已經在SARS感染的動物研究中證實[15]。從目前關于SARS和MERS的臨床報道來看，α-干擾素的使用一般未超過2周，且相對獲益的人群一般用藥不超過10 d。因此，建議以上述臨床報道的用藥療程作為參考，避免α-干擾素療程太長。但是，從本文結果來看，也有22.22%患者應用α-干擾素的時間為1～2 d，在患者適宜進行干擾素治療的情況下，療程過短可能達不到抗病毒效果[16]，這應引起臨床注意。

在聯合使用抗病毒藥物方面，大部分患者聯用2種及以上的抗病毒藥物治療，其中還有26.05%和13.41%患者分別采用3種或4種抗病毒藥物進行治療。而《國家診療方案》明確提出不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物，這些抗病毒藥物可能產生不良反應，如聯用種類過多，可能會帶來不利于治療的后果。因此藥師應提醒醫生規范臨床用藥，降低或避免因多種抗病毒藥物聯用產生不良反應的風險。

本文存在以下局限性：因納入的病例來自單一醫療機構，無法全面反映干擾素在疫情期間的使用概況；患者為重癥COVID-19，在其他類型患者中的應用情況以及是否有居民進行預防性應用等情況均無法得知；由于存在患者合并有基礎疾病、用藥情況復雜等干擾因素，無法設置對照來分析藥物的療效和安全性。因此，有關干擾素在COVID-19的應用評價，將來可能還需納入更多的病例并采用多種臨床研究方法進行分析。

雖然本文主要依據《國家診療方案》中對于α-干擾素的藥品使用推薦進行分析，但是在包括SARS/MERS和本次COVID-19在內多次嚴重冠狀病毒感染中，對于α-干擾素的用藥時機、療程等無權威和統一的推薦，因此本文更多是限于對該藥使用的現狀進行報道，并呼吁臨床工作者對于療程過短或過長、聯合用藥較多等現象引起重視。基于本文的現狀研究，臨床研究者未來可以對于α-干擾素在使用中不同用藥時機、療程和聯合用藥方案等因素與臨床結局進行關聯性評價，以進一步推動冠狀病毒藥物治療的進步。