乳腺癌患者中腫瘤異常糖鏈蛋白的表達情況及與新輔助化療療效的關系

包兆康，程家樂，俞士尤

南京醫科大學附屬蘇州醫院甲乳外科，江蘇 蘇州215000

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，靜脈化療在乳腺癌的治療中發揮重要作用，新輔助化療能夠促進乳腺癌細胞凋亡，縮小腫瘤病灶，進而改善患者的臨床預后[1-2]。但現階段臨床中缺乏對乳腺癌患者新輔助化療療效預測的指標，而對新輔助化療后患者臨床療效的預測，能夠為乳腺癌的診療提供可靠的參考依據。腫瘤相關蛋白在乳腺癌的發生發展中發揮作用。腫瘤異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是腫瘤非特異性蛋白，在腫瘤細胞的早期發生過程中發揮重要作用，可加劇紡錘體分裂，提高腫瘤細胞DNA的擴增速度[3]。有研究者探討了TAP在乳腺癌患者中的表達情況，發現TAP的表達升高能夠促進乳腺癌的發生發展，但對于TAP表達情況與乳腺癌患者化療效果的關系分析不足[4]。本研究通過檢測80例乳腺癌患者的TAP表達情況，分析其與乳腺癌化療療效的關系，旨在為指導乳腺癌新輔助化療、改善患者臨床結局提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年3月于南京醫科大學附屬蘇州醫院治療的乳腺癌患者。納入標準：①經病理組織學檢查確診為乳腺浸潤性導管癌[5]；②臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；③卡氏功能狀態評分≥70分；④生存期＞3個月；⑤接受新輔助化療。排除標準：①合并糖尿病、自身免疫性疾病、風濕、肝腎功能障礙等疾病；②妊娠或哺乳期婦女。依據納入和排除標準，本研究共納入80例乳腺癌患者，作為觀察組。另選取同期80例乳腺良性腫瘤患者作為對照組。觀察組患者的平均年齡為（50.15±5.46）歲，平均產次為（2.03±0.87）次，平均體重指數為（23.46±2.17）kg/m2。對照組患者的平均年齡為（49.56±6.20）歲，平均產次為（2.00±0.94）次，平均體重指數為（23.20±2.00）kg/m2。兩組患者的年齡、產次、體重指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有乳腺癌患者均給予吡柔比星+環磷酰胺+紫杉醇（EC-T）方案化療，第1天，吡柔比星90 mg/m2、環磷酰胺 600 mg/m2、紫杉醇 175 mg/m2，21天為 1個化療周期，共進行4個周期化療，化療過程中予以護胃止吐及水化等對癥治療。

1.3 檢測方法

采集觀察組化療前后及對照組的外周靜脈血3～5 ml，室溫下放置5～10 min，自然分層后抽取上層清亮液體待測。采用邁瑞BS-600全自動生化分析儀檢測血清TAP水平，生化檢測試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

1.4 療效評價標準

依據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積減少≥50%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積減少＜50%或增加＜25%，至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積增大≥25%，或出現新病灶。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟-件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗和單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TAP水平的比較

觀察組患者化療前的TAP水平為（240.15±60.44）μm2，明顯高于對照組的（100.09±31.04）μm2，差異有統計學意義（t=18.438，P＜0.01）。

2.2 化療前不同臨床特征乳腺癌患者TAP水平的比較

化療前，不同年齡、腫瘤直徑乳腺癌患者的TAP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅲ期、有淋巴結轉移乳腺癌患者化療前的TAP水平分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、無淋巴結轉移的患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表 1）

表1 化療前不同臨床特征乳腺癌患者TAP水平的比較（n=80）

2.3 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較

化療后，CR患者0例，PR患者35例，SD患者24例，PD患者21例。化療后PR患者的TAP水平低于化療前，PD患者的TAP水平高于化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后，PR患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較（μm2，±s）

表2 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較（μm2，±s）

注：a與化療前比較，P＜0.05；b與化療后PR患者比較，P＜0.05；c與化療后SD患者比較，P＜0.05

療效PR（n=35）SD（n=24）PD（n=21）F值P值化療前237.66±60.14 240.41±57.84 244.00±59.87 0.075 0.928化療后120.41±32.24a 237.44±60.66b 298.66±57.88a b c 94.582 0.000

3 討論

乳腺導管上皮細胞或小葉上皮細胞異常增生、異常增殖或者分化成熟障礙均能夠促進乳腺癌的發生，在合并有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變或相關家族史的人群中，乳腺癌的發病率和病死率均較高[6]。臨床研究發現，乳腺癌患者的5年生存率不足35%，遠期復發轉移率可超過30%[7-8]。手術治療可在乳腺癌的治療中發揮核心作用，新輔助化療在臨床結局的改善、復發轉移率的控制等方面發揮重要作用。新輔助化療能夠通過促進腫瘤細胞凋亡，加劇殘留腫瘤血管的萎縮閉合，縮小腫瘤病灶。雖然血清癌胚抗原或糖鏈蛋白能夠在乳腺癌化療療效的預測中發揮作用，但可靠性較低[9-10]。本研究通過分析新輔助化療前后乳腺癌患者的血清TAP水平，旨在為指導乳腺癌新輔助化療、改善患者臨床結局提供依據。

TAP是腫瘤細胞膜表面的糖蛋白，在腫瘤細胞間質或細胞膜內側均存在不同程度的表達。在腫瘤細胞核異常分裂或分化成熟障礙的過程中，腫瘤細胞膜異常破碎，可顯著促進TAP的釋放。TAP釋放后能夠激活腫瘤細胞的信號轉導通路，加速異常轉錄和增殖。研究者探討了TAP在乳腺癌組織中的表達情況，認為TAP的高表達能夠促進乳腺癌臨床分期的進展，但缺乏關于TAP表達情況與新輔助化療療效關系的分析[11-12]。

本研究結果顯示，乳腺癌患者化療前的血清TAP水平明顯高于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義（P＜0.01）。表明TAP高表達可能與乳腺癌的發生有關。TAP高表達對于乳腺癌患者病情進展的影響主要在于TAP能夠反映乳腺上皮細胞核分裂的狀態，反饋誘導腫瘤細胞內信號通路的激活，促進乳腺癌病灶的擴散和病情進展[13-14]。本研究結果還顯示，化療前，臨床分期為Ⅲ期、有淋巴結轉移乳腺癌患者的TAP水平分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、無淋巴結轉移的患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明TAP高表達能夠促進乳腺癌病情進展。TAP對乳腺癌患者臨床特征的影響主要在于其能夠激活乳腺癌細胞內P16/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，提高腫瘤細胞核轉錄因子的活性，最終促進腫瘤細胞生物學行為的惡化和病情進展。王勇和朱琳燕[15]的研究發現，乳腺癌患者的TAP水平隨著臨床預后的惡化而升高，尤其是在腫瘤惡病質明顯或中晚期乳腺癌患者中，TAP水平可進一步上升。本研究中，35例患者療效為PR，24例患者療效為SD，21例患者療效為PD。通過分析不同療效患者的TAP水平，結果發現，化療后PR患者的TAP水平低于化療前，PD患者的TAP水平高于化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后，PR患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明TAP水平下降能夠改善乳腺癌的化療療效。分析原因是TAP能夠反映殘留腫瘤細胞的生物學活性，TAP水平越低，體內腫瘤細胞的增殖和侵襲能力越低，乳腺癌的復發和轉移風險越低。

綜上所述，乳腺癌患者的血清TAP水平較高，TAP水平可能與患者的臨床特征有關，且可能在預測化療療效方面具有一定的價值。后續研究可繼續探討TAP預測乳腺癌化療療效的具體臨界值。