合并腎細胞癌的多原發惡性腫瘤9例臨床分析△

連巖巖，王丹，陳琪，張依品，上官子妍，姜敏，胡凱文，郝萬山

北京中醫藥大學1第二臨床醫學院，4基礎醫學院，北京100029

北京中醫藥大學東方醫院2治未病科，3腫瘤科，北京100078

多原發惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）經常被誤診為初發惡性腫瘤的復發或轉移，這不可避免地會導致不適當的治療，從而對患者的預后產生不利影響。腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統常見的惡性腫瘤，臨床常表現為血尿、腰痛等癥狀，及時確診并進行以手術切除為主的治療能夠改善患者預后。國內文獻中有關合并RCC的MPMN的研究多為個案報道，缺乏系統分析，臨床指導意義不夠充分。本研究回顧性分析北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科收治的9例合并RCC的MPMN患者的病歷資料及隨訪資料，探討其發病特點、治療方法及預后，旨在提高其臨床診治水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年6 月至2019年5月北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科共收治經手術或穿刺活檢病理確診的RCC患者103例，根據下述標準篩選出合并RCC的MPMN患者9例，即符合目前公認的1932年Warren和Gates提出的診斷標準[1]：①每一個腫瘤在組織學上必須都是惡性；②每一個腫瘤均有各自的病理形態；③每一個腫瘤發生在不同的部位或器官，但必須排除轉移或復發。將2種惡性腫瘤確診時間間隔小于6個月定義為同時性多原發惡性腫瘤（synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN），大于6個月定義為異時性多原發惡性腫瘤（metachronous multiple malignant neoplasms，MMPMN）[2]。

1.2 研究方法

回顧性分析9例患者的發病情況及治療情況，隨訪患者的生存情況。生存時間定義為第二原發惡性腫瘤（second primary carcinoma，SPC）確診日期開始至患者死亡或隨訪截止時間。隨訪截止時間為2019年11月30日，無失訪病例。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對-數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本研究共納入9例患者，男5例，女4例，7例雙原發惡性腫瘤（duplex primary malignant neoplasms，DPMN）患者，2例三原發惡性腫瘤患者。第一原發惡性腫瘤（first primary carcinoma，FPC）確診時患者的發病年齡為43～82歲，平均發病年齡為（62.7±12.0）歲，中位發病年齡為61歲；SPC確診時患者的發病年齡為43～82歲，平均發病年齡為（69.4±11.3）歲，中位發病年齡為74歲；RCC確診時患者的發病年齡為43～82歲，平均發病年齡為（65.9±10.7）歲，中位發病年齡為66歲。4例為SMPMN患者，5例為MMPMN患者，確診間隔時間為0～348個月，中位間隔時間為12個月。9例患者的體重指數（body mass index，BMI）為16.24～24.34 kg/m2，平均BMI為（20.79±2.70）kg/m2，合并高血壓5例，吸煙4例，飲酒2例，惡性腫瘤家族史3例，高脂血癥1例。截至隨訪終點1例患者生存，其余8例患者均死亡。（表1）

2.2 預后分析

本研究中9例患者的生存時間為2～133個月，中位生存時間為25個月，2年和3年生存率分別為66.7%和22.2%（圖1A）。男性患者的中位生存時間為25個月，與女性患者的11個月比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1B）。SMPMN患者的中位生存時間為25個月，與MMPMN患者的24個月比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1C）。

3 討論

3.1 合并RCC的MPMN的流行病學

RCC是一組起源于腎小管上皮細胞的惡性腫瘤，具有高度異質性，是全世界10種最常見的惡性腫瘤之一，腎透明細胞癌是RCC中最常見的病理類型[3]。男性RCC的發病率和病死率均高于女性，男女發病率和病死率之比均為2∶1，RCC的發病率在35歲以上的人群中迅速上升，并在75～80歲的人群中達到峰值[4]。研究表明，合并RCC的MPMN的發病率為12.0%～16.1%[5-6]。本研究納入的9例患者中，男5例，女4例，病理類型均為腎透明細胞癌，其發病率為8.7%（9/103），低于上述文獻記載，考慮可能與本研究納入的病例數較少有關。本研究中，RCC確診時患者的平均發病年齡為（65.9±10.7）歲，其中8例患者的發病年齡＞60歲，2例患者的發病年齡≥75歲，符合流行病學研究報道。RCC相關的最常見其他原發性腫瘤是膀胱癌、胃腸道腫瘤、肺癌、前列腺癌[5-8]。Chakraborty等[8]研究發現診斷為RCC的患者SPC的發病風險顯著增加，其中實體瘤占所有SPC的90%。本研究共涉及20個腫瘤病灶，RCC相關MPMN均為實體瘤，1例來源于血液系統，1例來源于乳腺，2例來源于泌尿系統，3例源于消化系統，4例源于呼吸系統，符合臨床報道。Zhai等[9]的研究中納入167例MPMN患者，其中多原發腫瘤病灶位于同一系統的患者比例為27.54%，位于不同系統的患者比例為72.46%。本研究中，僅有1例患者所有腫瘤病灶位于同一系統，考慮可能由于本研究以合并RCC的MPMN為研究對象，納入患者具有一定的局限性。

表1 9例合并RCC的MPMN患者的臨床特征

圖1 9例合并RCC的MPMN患者的生存曲線

3.2 MPMN的發病原因

總結相關文獻，MPMN的發生可能與以下因素有關：①遺傳易感性。一些研究提示基因不穩定性與腫瘤患者特定的臨床病理特征相關，導致了MPMN在不同的器官發生。家族性RCC被證明可使膀胱、神經系統、內分泌系統中SPC的風險增加近3倍[10]。②不良生活方式和環境因素。不良生活方式與多種惡性腫瘤的發生密切相關，吸煙[11-12]、肥胖[13-14]、高血壓[14]、血脂異常[15]與RCC的發生具有一定的關系，結腸癌的發生與飲酒有關[16]。③醫源性因素。對FPC進行放化療及內分泌治療會增加SPC的發生風險。Argani等[17]研究發現，兒童時期接受化療的患者繼發易位性腎癌的風險增加。④醫療技術進步。醫學影像技術、內窺鏡、新藥研制等診療技術的發展提高了腫瘤的診療水平，從而增加了MPMN的確診機會。本研究中9例患者的BMI為16.24～24.34 kg/m2，均不屬于肥胖患者，其發病可能與肥胖關系不大。合并高血壓患者5例，吸煙4例，飲酒2例，合并惡性腫瘤家族史3例，高脂血癥1例。4例以RCC為FPC的患者術后未行放化療，4例DPMN患者為SMPMN，考慮其發病與醫源性因素關系不大，可能與遺傳易感性及不良生活方式和環境因素有關。5例MMPMN患者確診FPC與SPC的間隔時間為12～348個月，中位間隔時間為98個月，其中3例患者間隔時間＞8年，可以認為這些患者在FPC已經治愈的基礎上再次發生了其他原發惡性腫瘤，醫療技術的進步可能增加了SPC甚至第三原發惡性腫瘤的確診機會。

3.3 合并 RCC的MPMN的治療

確診MPMN后應盡早明確每種腫瘤的獨立分期，采取綜合性個體化治療，治療時應包括每種惡性腫瘤的標準護理[18]。MPMN綜合治療方案以手術為主，化療、放療、靶向治療、免疫治療、中藥治療等為輔。Beisland等[6]研究認為，MPMN患者的治療方案應取決于單個惡性腫瘤的惡性潛能，RCC治療應基于腎腫瘤分期、可操作性和對其他惡性疾病狀態的評估。對于可手術切除的RCC患者，標準治療方法是進行手術切除，失去手術機會的應以惡性程度較高腫瘤的標準治療為主，老年患者不能耐受手術可進行射頻消融治療，轉移性RCC可應用靶向藥物和免疫抑制劑進行治療[3-4]，MPMN患者的RCC手術應在其他惡性腫瘤已經治愈的情況下進行[6]。本研究中均結合患者個體情況以惡性程度較高腫瘤治療為主，除霍奇金淋巴瘤的標準治療以化療聯合放療為主外，其他惡性腫瘤確診較早且具有手術指征者，均行手術切除治療，不適宜手術的部分患者選擇了化療、微創介入治療（肺癌患者行氬氦刀冷凍消融術、RCC患者行腎動脈栓塞介入治療），并根據患者的個體情況及腫瘤情況進行其他輔助治療。其中2例患者RCC癥狀不明顯且合并另一高度惡性腫瘤故RCC未行手術治療，1例肺癌晚期患者因高齡失去手術機會、不能耐受放化療而僅行抗腫瘤中成藥聯合中藥湯劑辨證治療。所有患者均于住院期間辨證予以抗腫瘤中成藥及扶正祛邪中藥湯劑治療。

3.4 合并RCC的MPMN的預后

MMPMN的預后較SMPMN好，Etiz等[19]研究表明，SMPMN和MMPMN患者的中位總生存時間分別為30個月和91個月。本研究中SMPMN和MMPMN患者的中位生存時間分別為25個月和24個月，差異無統計學意義（P＞0.05），可能與本研究納入的病例數較少有關。研究表明，RCC病理分期及術后其他惡性腫瘤的存在是影響患者生存情況的重要因素[5]，早期RCC患者的生存率可能在很大程度上取決于SPC的預后[20]。Chakraborty等[8]研究顯示，預測RCC相關SPC預后較好的指標包括診斷SPC時患者年齡＜60歲、無放射治療史、RCC與SPC確診間隔時間≥1年。本研究納入的9例患者中，8例患者皆因RCC合并的其他惡性腫瘤死亡，中位生存時間為25個月，其中8例患者確診RCC時臨床分期較早，7例患者確診SPC時年齡＞60歲，其中4例以RCC為FPC的MMPMN患者確診SPC的間隔時間≥1年，SPC患者發病年齡高及合并的其他惡性腫瘤分期較晚可能是導致其生存時間短的重要原因。4例SMPMN患者確診時RCC的臨床分期較早，中位生存時間為25個月，1例患者RCC發病年齡為43歲，其余3例均＞60歲，其中1例患者于70歲時同時確診胃癌Ⅱ期和RCCⅡ期，分期均較早，均行手術切除為主的綜合治療，患者82歲時因胃癌復發、多發轉移去世，總生存時間為133個月，另外3例患者合并的其他惡性腫瘤分期較晚，總生存時間為11～27個月。可見RCC相關MPMN預后差可能與發病年齡高、確診時間間隔短、腫瘤惡性程度高有關，早診斷早治療對提高患者預后尤為重要。研究表明，RCC患者確診5年后再發生其他惡性腫瘤的概率仍較高，男性和女性分別約為7.3%和5.9%[6]。本研究中，4例以RCC為FPC的患者發生SPC的間隔時間為12～235個月，其中2例患者的間隔時間超過5年，提示對于以RCC為FPC的患者，臨床上應適當延長隨訪時間，并加強實體瘤篩查，尤其是呼吸、消化系統惡性腫瘤。

4 小結

隨著醫療技術的不斷發展及人口老齡化，預計合并RCC的MPMN患者將增加。通常早期惡性腫瘤患者的癥狀不明顯，確診難度大，本研究中5例患者的RCC均為確診FPC或SPC后進一步檢查或手術過程中發現。因此對惡性腫瘤患者長期隨訪期間，在引導患者糾正不良生活習慣的基礎上，應制訂恰當的隨訪及檢查策略，警惕其他惡性腫瘤的發生，提高對多種早期惡性腫瘤的診斷能力。臨床中爭取早發現、早診斷、早治療，針對每一例MPMN患者制訂綜合性個體化治療方案，最好是多學科協作診療，從而在一定程度上改善患者預后。