替莫唑胺聯合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉移的近遠期療效

王賀芳，喻志沖，劉鴻浩

鹽城市第一人民醫院腫瘤放療科，江蘇 鹽城224000

調查顯示，9%～25%的肺癌患者發生腦膜轉移[1]。腦膜轉移癌可通過蛛網膜和軟腦膜在中樞神經系統中傳播和浸潤，造成嚴重破壞性神經系統并發癥，且與患者預后不良顯著相關[2]。雖然近年來靶向治療、免疫治療等在肺癌治療中取得重大突破，但合并腦膜轉移的非小細胞肺癌患者的預后仍較差，多數患者確診后中位生存期小于6個月[3]。由于血腦屏障的存在，全身化療通常對腦膜轉移瘤的治療無效，研究顯示，替莫唑胺可通過血腦屏障到達中樞神經系統，并達到藥物有效濃度[4]。目前國內外關于替莫唑胺聯合全腦放療的報道較少，本研究旨在觀察替莫唑胺聯合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉移的近遠期療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月30日至2018年1月30日于鹽城市第一人民醫院就診的晚期非小細胞肺癌腦膜轉移患者80例。納入標準：病理活檢證實為非小細胞肺腺癌；行頭顱計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實腦膜轉移，且在腦脊液中檢測出腫瘤細胞；于鹽城市第一人民醫院首次診斷為非小細胞肺癌；臨床資料完整；年齡超過18歲；患者對研究內容知情且簽訂知情同意書。排除標準：存在其他神經系統疾病，如腦動靜脈畸形、腦其他腫瘤等；合并其他系統腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾病；正在參與其他研究，對本研究用藥過敏。80例患者中，男43例，女37例；年齡41～79歲，平均（58.3±6.2）歲；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分為（77.6±3.4）分；腦膜轉移58例，腦膜轉移合并脊髓轉移12例，腦膜轉移合并腦實質轉移10例；表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變13例。將80例患者按擲硬幣法分為全腦放療組（50例）和聯合組（替莫唑胺聯合全腦放療，30例），兩組患者年齡、性別、KPS評分、轉移情況、EGFR突變情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

患者均接受對癥支持治療、培美曲塞+順鉑全身化療，EGFR突變患者接受靶向治療（吉非替尼或厄羅替尼）。全腦放療組患者接受全腦放療，每2～4周DT 30～36 Gy/10～18 f，若合并脊髓轉移，聯合脊髓放療。聯合組在全腦放療組基礎上口服替莫唑胺75 mg/m2，每天1次，持續服用21天為一個周期，直到病情進展。放療結束后，EGFR突變患者接受靶向治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況、療效、神經反應情況、生存率。療效評定標準參考第15屆肺癌高峰論壇共識推薦的腦轉移實體瘤療效評價標準（response evaluation criteriain solid tumor，RECIST）聯合RANO-BM評價標準[5]分為無變化（NC）、進展（PD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。有效率=（PR+CR）例數/總例數×100%。神經反應恢復情況評價標準參考文獻[6]：緩解為神經系統癥狀和體征明顯改善，穩定為神經系統癥狀和體征無明顯改變，進展為神經系統癥狀和體征惡化或出現了新的神經系統癥狀和體征。對患者進行隨訪，觀察患者開始治療后6個月、1年的生存率。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件對數據進行分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料的比較采用秩和檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗進行比較，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

聯合組與全腦放療組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組治療有效率高于全腦放療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者療效的比較

2.2 神經反應恢復情況的比較

聯合組神經反應恢復情況優于全腦放療組，差異有統計學意義（Z=2.559，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者神經反應恢復情況[n（%）]

2.3 不良反應發生情況的比較

放療期間，兩組患者心律失常、嘔吐、便血、腹瀉、血小板減少、肝酶異常、末梢神經炎、嗜睡、白細胞減少發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

2.4 生存率的比較

隨訪13～18個月，中位隨訪時間15.9個月。80例患者中，70例死亡，8例生存，失訪2例，隨訪率為97.5%，中位生存時間為7.6個月。聯合組6個月生存率為58.3%，1年生存率為31.2%；全腦放療組6個月生存率為43.3%，1年生存率為10.0%；兩組患者6個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），聯合組1年生存率高于全腦放療組，差異有統計學意義（χ2=4.025，P＜0.05）。（圖1）

圖1 全腦放療組（n=50）與聯合組（n=30）患者的生存曲線

3 討論

腦膜轉移是惡性腫瘤神經系統轉移的一種特殊類型，發病率低，預后差。由于臨床表現不典型，早期診斷較為困難，容易漏診或誤診，影響治療和預后，中樞神經系統轉移尤其是軟腦膜轉移瘤，與非小細胞肺癌的預后不良有關。調查顯示，非小細胞肺癌患者出現腦膜轉移后的平均生存期約為14周，因此晚期非小細胞肺癌腦膜轉移日益受到臨床醫師的關注[7]。放射治療如立體定向放療或全腦放療適用于單發或多發腦膜轉移，其療效已經被多數臨床研究證實，但對于晚期非小細胞肺癌腦膜轉移，接受放射治療患者的預后仍較差[8]，部分研究認為，立體定向放療或全腦放療并不能改善晚期非小細胞肺癌腦膜轉移患者的生存率[9]。

替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，當與輔助放療同時使用時，能夠穿過血腦屏障，還具有服用方便、耐受性好等特點。研究顯示，替莫唑胺與輔助放療可誘導高級別膠質瘤細胞發生自噬，發揮抗腫瘤作用[10]。Wang等[11]研究報道了1例非小細胞肺癌軟腦膜轉移患者在接受替莫唑胺聯合放療后18個月后仍未觀察到復發或新發病變。本研究觀察替莫唑胺聯合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉移的近遠期療效，結果顯示，替莫唑胺聯合全腦放療總有效率高于全腦放療，且神經反應恢復情況優于全腦放療，提示替莫唑胺聯合全腦放療在晚期非小細胞肺癌腦膜轉移患者中近期療效顯著，效果遠優于單純全腦放療，并不增加不良反應，安全性高。

Deng等[12]研究觀察了238例晚期非小細胞肺癌腦膜轉移患者接受替莫唑胺聯合全腦放療的效果，證實患者對替莫唑胺毒性耐受性良好，與單獨使用全腦放療相比，加入替莫唑胺治療可改善患者神經認知功能和生活質量，且提高無復發生存率。Tian等[13]薈萃分析顯示，全腦放療聯合替莫唑胺在非小細胞肺癌腦膜轉移患者中客觀緩解率高于單純接受全腦放療患者，但并未改善患者總生存率和無復發生存率。本研究中長期隨訪結果顯示，替莫唑胺聯合全腦放療患者1年生存率高于全腦放療患者，提示替莫唑胺聯合全腦放療在晚期非小細胞肺癌腦膜轉移患者中遠期療效優于單純放療患者，提高了患者生存率。

綜上所述，相比全腦放療，放療期間加用替莫唑胺可提高患者治療效果，改善神經反應，提高1年生存率。