阿帕替尼聯合來那度胺治療晚期原發性肝癌的效果觀察

黎子輝，陳榮斌 [廣東醫科大學附屬第三醫院（佛山市順德區龍江醫院），廣東佛山 528318]

有調查顯示，我國原發性肝癌全國惡性腫瘤排名第4，每年新發病例約有36萬人，占全國惡性腫瘤的近1/10，其病死率高達18.5/10萬，占惡性腫瘤死亡總人數的近1/6[1-2]。原發性肝癌通過手術治療有良好的效果，但由于多數原發性肝癌患者確診時已為晚期，已錯過手術治療的最佳時間[3]，因此化療聯合療法成為治療晚期原發性肝癌的主要方法。來那度胺具有調節T淋巴細胞免疫功能，可作為多數中晚期惡性腫瘤的輔助抗腫瘤用藥。甲磺酸阿帕替尼片為我國自主研發的新型口服小分子抗血管生成靶向藥物，具有良好的抗血管生成作用。目前，國內外對原發性肝癌治療的研究多集中在抗血管生成方面，而對于抗血管生成聯合調節T淋巴細胞功能的研究很少。本研究采用阿帕替尼聯合來那度胺治療原發性肝癌，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2017年6月至2019年6月我院收治的原發性肝癌晚期患者作為研究對象。納入標準：(1)經影像學(超聲、CT、數字減影血管造影)和病理學證實為晚期原發性肝癌或術后復發患者；(2)TNM(tumor node metastasis)分期為Ⅲ～Ⅳ；(3)卡氏功能狀態評分KPS≥60分；(4)血常規、肝腎功能、心電圖等未見明顯異常；(5)患者對研究知情且簽署同意書；(6)預計生存6個月以上者。排除標準：(1)合并有嚴重心臟病者，如急性心肌梗死、竇性行動過緩等；(2)合并有慢性感染者；(3)入組1個月內接受抗腫瘤治療者；(4)孕婦及哺乳期女性；(5)合并有其他器官嚴重功能障礙或衰竭者；(6)有影響口服化療藥物吸收因素者，如伴有慢性腹瀉病、重度惡性嘔吐、腸梗阻等。最終符合標準的共112例，隨機分為對照組(n=54)和實驗組(n=58)。對照組男41例，女13例，年齡37～69歲，平均(58.6±7.9)歲，腫瘤直徑(6.0±1.5)cm，甲胎蛋白(24.5±4.5) μg/L。實驗組男46例，女12例，年齡35～66歲，平均(58.1±7.6)歲，腫瘤直徑(6.1±1.4) cm，甲胎蛋白(24.7±4.6) μg/L。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)，同時聯合其他與來那度胺同等外觀、大小、顏色、重量的淀粉安慰劑，4周為1個療程。實驗組服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)聯合來那度胺(25 mg，1次/d，口服3周停1周)，4周為1個療程。藥物劑量調整：出現難以控制的高血壓或24 h尿蛋白>2 g時停用阿帕替尼+來那度胺治療，退出臨床研究；出現3/4度出血，需進行抗凝治療，抗凝治療的血栓及其他IV度毒性反應時，暫停使用阿帕替尼+來那度胺不超過2周，待好轉后繼續減量使用，直至病情進展或出現不可耐受的毒副反應。

兩組均在治療2個療程后開始進行效果比較。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 療效評價 按照《實體瘤療效評價標準指南1.1版》(RECIST 1.1)對兩組患者的療效進行評價，包括完全緩解(CR)，即腫瘤完全消失且持續時間在4周以上，同時發現新的病灶；部分緩解(PR)，即腫瘤體積縮小一半以上且持續時間在4周以上；穩定(SD)，腫瘤體積縮小不到一半；進展(PD)，腫瘤體積增加1/4以上；CR+PR+SD計為總有效。

1.3.2 生活質量評價 應用腫瘤患者的生活質量評分表(QOL評價表)對原發性肝癌患者的生活質量進行評估[4]，分為5個等級。≤20分表示生活質量極差，21～30分表示差，31～40分表示一般，41～50分表示較好，51～60分表示良好。

1.3.3 毒副作用評估 采用美國癌癥研究所通用的《癌癥治療評估程序，不良公共事件術語標準3.0》(NCI-CTCAE 3.0)對原發性肝癌晚期患者治療過程中出現的不良反應進行評價。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；有序分類資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

實驗組患者的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 生活質量評估

治療后，實驗組的生活質量明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3 不良反應的比較

實驗組蛋白尿、高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力的發生率均低于對照組，粒細胞減少和血小板減少的發生率則高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或0.01)。實驗組的白細胞減少發生率低于對照組，但差異尚無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表2 兩組治療后生活質量的比較 例(%)

表3 兩組患者不良反應的比較 例(%)

3 討論

原發性肝癌屬典型富血管腫瘤，其中90%的肝癌患者與HBV感染相關。HBV感染易引起機體免疫應答失衡，CD4+C D25+T reg和CD8+C D28-T細胞的增加，發揮免疫抑制作用和促進肝纖維化的形成，最終進展為肝癌。其數量或功能的變化都有可能影響肝癌患者體內的免疫功能，從而影響肝癌進展、預后和轉歸。因此，治療過程中抗血管生成和調節T淋巴細胞免疫反應起著非常關鍵的作用[5-6]。

近年來，阿帕替尼因其可有效結合并抑制血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)，具有抗血管生成的作用，可抑制信號的傳遞，從而達到抑制腫瘤生長的目的。何英瓊等[6-7]研究發現，阿帕替尼可以有效治療晚期原發性肝癌，其臨床緩解率達68%，治療有效率達88%，說明服用阿帕替尼能有效治療晚期原發性肝癌，本文研究結果與其一致。

來那度胺是由美國Celgene生物制藥公司開發的沙利度胺的新一代衍生物，已有研究表明，來那度胺具有免疫調節和抗血管生成的作用[7]。本研究中，實驗組在服用阿帕替尼的基礎上聯合服用來那度胺，結果發現實驗組的治療效果明顯優于對照組，且實驗組蛋白尿、高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力的發生率低于對照組(P<0.05或0.01)，提示晚期原發性肝癌患者聯合服用來那度胺和阿帕替尼不但可以提高臨床療效，而且可以降低不良反應的發生率。根據QOL評分分組分析結果，我們發現實驗組的生活質量明顯優于對照組(P<0.01)，表明聯合服用來那度胺和阿帕替尼的晚期原發性肝癌患者較單獨服用阿帕替尼患者的生活質量好，值得臨床推廣應用。