基于風險管理的藥品GMP 檢查發(fā)起機制研究

曹嘉成，張書卉，焦靈利

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，南京210002

新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》于2019 年12 月1 日起實施，規(guī)定取消對藥品生產企業(yè)的《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）認證，改為對藥品生產企業(yè)是否符合生產質量管理規(guī)范開展檢查。《藥品管理法》的這一變化，意味著GMP 檢查由依企業(yè)申請變?yōu)楸O(jiān)管部門依風險發(fā)起，如何科學地判斷企業(yè)生產過程的風險，合理確定檢查范圍和檢查頻次，成為藥品監(jiān)管部門亟需思考解決的問題。藥品生產監(jiān)管風險較高，專業(yè)性較強，隨著藥品生產技術的日益精進，無菌保障要求不斷提高，單抗、CAR-T 等新產品不斷涌現，過去劃片區(qū)的網格化監(jiān)管，追求覆蓋率的痕跡化監(jiān)管已經不能滿足新時代的監(jiān)管形勢，需要省級監(jiān)管機構統(tǒng)籌謀劃、統(tǒng)一尺度、加強風險研判，制定科學的GMP 檢查發(fā)起機制，有針對性的開展檢查，控制風險。

1 我國藥品現行的GMP 檢查發(fā)起機制

1.1 藥品GMP 認證檢查

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》于2011 年3 月1 日起正式開始施行，要求所有血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產應在2013 年12月31 日前達到GMP 要求，其他產品于2015 年之前全部達到GMP 要求。我國現行的GMP 按生產線進行認證，如一些企業(yè)有多條生產線，但對于企業(yè)本身而言，質量管理體系是一致的，同一劑型的不同車間設備及管理也幾乎相近，這類企業(yè)往往都是大型企業(yè)，管理較完善，對于這種企業(yè)的反復認證是對行政資源的一種浪費。一些規(guī)模較小的企業(yè)，往往只有1～2 個主要品種，由于經濟效益不高，這類企業(yè)往往人員素質相對較低，管理較薄弱，但這類企業(yè)只有到期換證才接受檢查，中間空檔期存在檢查缺失的風險。

1.2 藥品生產監(jiān)督檢查

在新版GMP 首輪基本完成后，監(jiān)管部門意識到GMP 認證檢查不能保持生產監(jiān)管的高壓態(tài)勢，國家局和省局逐步加強了監(jiān)督檢查的力度，對部分企業(yè)組織飛行檢查或跟蹤檢查，2016 年國家局對204家高風險企業(yè)進行了飛行檢查[1]，但相對于全國近6000家藥品生產企業(yè)而言，只是冰山一角。各省級監(jiān)管部門每年也會對轄區(qū)內的企業(yè)開展有針對性的檢查，如江蘇局依2019 年對57家重點企業(yè)進行了檢查。

1.3 基于風險的檢查發(fā)起機制

僅僅通過產品本身的風險開展檢查，會造成一些綜合性生產企業(yè)被多次、重復檢查，對于合規(guī)情況較好的企業(yè)，頻繁的檢查不僅是對行政資源的浪費，也給企業(yè)造成了一定的負擔。監(jiān)管部門應根據企業(yè)的劑型風險，結合企業(yè)歷史合規(guī)情況及近年來接受檢查的情況，制定一套基于風險的檢查發(fā)起機制，合理安排檢查資源，對部分高風險的企業(yè)加大檢查力度，同時應鼓勵企業(yè)自律，對一直以來合規(guī)情況較好的企業(yè)，適當減少檢查頻次。

2 國外藥品生產檢查發(fā)起機制研究

2.1 美國藥品生產檢查發(fā)起機制

韓亮等[2]在《美國FDA 藥品生產質量監(jiān)管體系》中介紹，FDA 的藥品生產檢查主要分為3 種：一是新藥和仿制藥申請的批準前檢查；二是常規(guī)GMP檢查；三是有質量投訴或者突發(fā)事件等的有因檢查。藥品上市后的檢查主要包括常規(guī)GMP 檢查和有因檢查，FDA 并沒有明確規(guī)定現場檢查的有效期，而會根據藥品生產企業(yè)風險評估模型，確定檢查發(fā)起的頻次。FDA 建立的藥品生產風險評估模型主要從產品本身、質量體系和設施設備情況、生產中操作不當三個方面分析風險要素[3]，給其進行賦值，根據得分結果評價企業(yè)風險高低，對風險大的企業(yè)加強監(jiān)督,而對風險小的企業(yè)則降低檢查強度。

2.2 歐盟國家藥品生產檢查發(fā)起機制

歐盟的藥品監(jiān)管主要由European Medicines Agency（EMA）與各成員國自身的藥品監(jiān)管機構組成，EMA 主要負責藥品的集中注冊審批工作，各成員國的藥品檢查機構負責各自區(qū)域的GMP 檢查工作[4]。在德國，食品、藥品的日常監(jiān)管基本都屬于各地方政府的職權。各地對生產和銷售企業(yè)的檢查是不定期的，基本采取飛行檢查的方式。檢查的頻率取決于兩大因素：一是企業(yè)產品本身的風險程度，例如注射劑等無菌制劑就要比片劑等普通固體藥品檢查頻率高；二是依據歷次的合規(guī)情況，如一個企業(yè)前10 次檢查均合規(guī)情況良好，以后對其檢查的頻率就會降低，反之就升高[5]。

2.3 澳大利亞藥品生產檢查發(fā)起機制

澳大利亞治療產品管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA），對澳大利亞藥品和醫(yī)療器械的質量、安全、有效性和供應負責，聯(lián)邦和州政府都設有藥品監(jiān)管機構，負責藥品生產的日常檢查。TGA制定檢查頻次主要依據企業(yè)產品風險和歷年來合規(guī)檢查情況，如無菌產品初始合規(guī)檢查每24 個月一次，如果連續(xù)3 次合規(guī)情況良好，則36 個月檢查一次[6]。

3 藥品生產風險要素分析

基于國外風險評估的原則，綜合考慮我國現階段檢查發(fā)起實際，藥品生產風險評估模型主要分為三部分：一是企業(yè)自身風險；二是企業(yè)合規(guī)歷史；三是接受檢查頻次。

3.1 企業(yè)自身風險

藥品生產企業(yè)的風險主要來源于四個方面：一是企業(yè)經營的情況；二是企業(yè)生產品種的風險；三是企業(yè)人員素質；四是企業(yè)設施設備的情況。對上述風險涉及的具體風險指標進行分析，見表1。

表1 企業(yè)自身風險

3.2 企業(yè)合規(guī)歷史 見表2。

表2 企業(yè)合規(guī)歷史

3.3 接受檢查頻次 見表3。

4 藥品生產風險評估模型建立與試算

根據上述風險指標的分析，邀請業(yè)內資深檢查員及企業(yè)質量管理人員對各風險指標進行分析，對風險指標的高低進行排序，根據排序情況對各指標進行合理賦值。賦值內容：企業(yè)自身風險；企業(yè)合規(guī)歷史；接受檢查頻次及評分方法。

4.1 企業(yè)自身風險賦值 見表4。

表3 接受檢查頻次

表4 企業(yè)自身風險賦值

4.2 企業(yè)合規(guī)歷史賦值 見表5。

表5 企業(yè)合規(guī)歷史賦值

4.3 接受檢查頻次賦值 見表6。

表6 接受檢查頻次賦值

4.4 評分方法

采用動態(tài)加權綜合評價方法。將“企業(yè)自身風險”、“企業(yè)合規(guī)歷史”、“接受檢查頻次”三個評價系統(tǒng)分別記為S1、S2、S3，每個系統(tǒng)的具體指標分為一級指標分值（X1、X2、…、Xm）和二級指標權重（P1、P2、…、Pm），打分=企業(yè)自身風險{∑（一級指標分值×二級指標權重）}×企業(yè)合規(guī)歷史{∑（一級指標分值×二級指標權重）}×接受檢查頻次{∑（一級指標分值×二級指標權重）}。

4.5 風險評估模型試算

選取本省4家藥品生產企業(yè)進行模型試算，見表7。

5 藥品生產風險評估模型動態(tài)調整

藥品生產企業(yè)的風險并不是固定不變的，企業(yè)的經營、品種、人員、設施設備等情況都在隨時變化。風險指標的賦值主要根據監(jiān)管需求和監(jiān)管經驗而定，賦值需要考慮多個因素：一是風險指標并不是孤立的，內在有著充分的聯(lián)系，如企業(yè)經營情況不善，可能會導致人員流動性較大；二是風險具有兩面性，如設施設備的更新可能會帶來工藝改變或者驗證不充分的風險，但是從長遠考慮，是企業(yè)良性發(fā)展的必由之路；三是監(jiān)管風險與企業(yè)風險的區(qū)分，如無菌制劑監(jiān)管風險較高，但是如果企業(yè)無菌保障能力強，質量管理水平高，風險控制能力強，實際的監(jiān)管風險并不高。生產風險指標的賦值不僅需要綜合各方面因素，還要根據實際情況動態(tài)調整，既要根據監(jiān)管經驗，又要結合監(jiān)管的新形勢、新要求，同時還要考慮行業(yè)發(fā)展的動態(tài)。

表7 江蘇4家藥品生產企業(yè)風險評估模型試算

監(jiān)管風險指標賦值及權重應由資深檢查員及監(jiān)管人員根據檢查經驗和檢查工作量擬定，通過檢查的大數據反映的檢查績效來驗證風險評估模型的合理性。同時，建立評分的動態(tài)調整機制，模型的評分根據檢查績效、監(jiān)管需求、行業(yè)動態(tài)進行合理調整，保證風險評估模型的時效性、檢查的指向性、監(jiān)管的科學性。

6 結語

新修訂的《藥品管理法》取消了GMP 認證方式，由依照申請檢查改為依照風險檢查，本文利用風險評估工具及統(tǒng)計學手段，建立了藥品生產風險評估模型，提高了GMP 檢查的指向性，為GMP 檢查新方式提供了科學依據，為合理利用行政資源提供有力抓手，為藥品監(jiān)管科學可持續(xù)發(fā)展、加快推動藥品監(jiān)管治理體系和治理能力現代化提供思路。