臨床藥師對長期抗凝的心房纖顫患者的藥學監護*

黃敏燕，徐浩然，陳 霞

南通市第一人民醫院，南通226001

心房纖顫（房顫）是一種最為常見的心律失常，其可引起血流動力學改變，從而繼發血栓的形成，最終導致缺血性事件的發生。房顫的發病率隨著年齡的增長而顯著增長，近11 年來中國房顫患病增加了20 倍，其中房顫腦卒中增加13 倍[1]，這勢必會給國家醫保帶來沉重的負擔。房顫患者的抗凝治療是預防缺血性腦卒中的關鍵，華法林作為傳統的抗凝藥在臨床應用廣泛；但因該藥個體差異大、出血風險高、藥物食物相互作用多、頻繁監測凝血常規等，降低了患者的服藥依從性，且很難維持在有效的抗凝劑量。近幾年來，新型口服抗凝藥（NOACs）以其劑量固定、無需經常檢測凝血常規、相互作用小、出血風險低[2]等優勢日漸被臨床重視。但房顫患者接受正規抗凝治療的比例仍明顯不足。筆者作為一名臨床藥師，通過探討我院住院房顫患者的藥學監護要點，以期為提高臨床抗凝治療的安全性、合理性、經濟性提供參考。

1 關注傳統抗凝藥與NOACs 之間的轉換

傳統抗凝藥與NOACs 之間的轉換不僅要保證抗凝療效的無縫銜接，同時更要保證兩藥重疊或轉換期間不致發生出血事件，這就必須要根據藥物的PK/PD、凝血指標等制定個體化抗凝策略。

監護實例：患者男，60 歲，1 月前經外院診斷為心房纖顫，予華法林抗凝、美托洛爾控制心室率。因“反復心悸、胸悶3 年余加重1 月”入院。診斷為“心房纖顫，冠心病，心功能Ⅲ級，高血壓3 級（很高危）”。體檢：心率120 次/分，脈搏97 次/分，心律不齊，國際標準化比值（INR）1.22，肌鈣蛋白（cTnI）＜0.01 μg·L-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）21U/L。初始治療予以阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板，華法林抗凝，美托洛爾減慢心室率，雷貝拉唑護胃。鑒于患者以雙抗血小板聯合抗凝，出血風險較大，故仍延用入院前華法林1.875 mg qd 的劑量。該患者心肌酶譜正常，且無急性冠脈綜合征（ACS）體征，藥師建議盡早停用雙聯抗血小板、調整華法林至適宜劑量。

入院第二天，臨床醫師在權衡該患者的出血風險與冠狀動脈事件風險后，停用雙聯抗血小板，并將華法林加量至3.125 mg qd。華法林加量第三天監測INR 為1.28。藥師詳細詢問患者華法林用藥史，其在入院前規律服用華法林且定期監測，最大劑量調整到3.75 mg，但INR 仍未達標，同時出現疑似皮膚瘀斑，遂將華法林減量。已知影響華法林的因素有很多，其中遺傳因素大約占50%，主要以CYP2C9、VKORC1、CYP4F2 等基因突變有關[3]。該患者多次調整劑量均未能達到目標劑量，且出現了相關出血不良反應，藥師建議改用個體差異小的NOACs，醫師認同。最終，該患者抗凝方案調整為達比加群110 mg bid。從傳統抗凝藥華法林向NOACs過渡時需充分考慮NOACs 的藥代動力學和藥效動力學特點，達比加群血漿濃度達峰時間2～3 h，起效迅速，因此無需與其他抗凝藥重疊使用。而華法林的半衰期長達34～44 h，為避免出現出血不良反應，應先停華法林，并當INR＜2.0 時才予以NOACs。該患者華法林加量后測INR 為1.28，故停用華法林，當日即予以口服達比加群。盡管藥品食物對達比加群的影響較小，但仍需關注其與P-糖蛋白抑制劑（克拉霉素、維拉帕米等）的相互作用；同時該藥80%經腎臟排泄，故藥師建議定期監測腎功能，并根據腎功能調整至適宜劑量。

本例患者華法林基因型未知，且加大華法林劑量對患者的INR 影響小，推測其屬于華法林弱反應型人群。最終臨床藥師協助醫師為其制定個體化抗凝方案（達比加群），并進行了NOACs 替換華法林的藥學指導，使患者得到了有效的抗凝效果。

2 華法林與其他藥物的相互作用

根據《華法林抗凝治療的中國專家共識》，華法林與多種藥物有相互作用，這可能會導致抗凝不充分或出血等不良事件的發生。因此，認識藥物相互作用及其帶來的影響是保證房顫抗凝安全性、延續性的關鍵。

監護實例：患者女，71 歲，因“反復胸悶、氣短2年余，加重1 周”入院，診斷為“心臟瓣膜病，房顫，心功能Ⅱ級，高血壓1 級（很高危）”。入院后予華法林2.5 mg qd 抗凝，兩天后監測INR 0.94。病程中出現肺部感染，經驗性給予頭孢曲松他唑巴坦，再次監測INR 升高至1.82（用藥情況與INR 見圖1）。此時INR 升高的原因推測有兩個：

（1）華法林主要通過抑制外源性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）而發揮抗凝療效，其中凝血因子Ⅱ半衰期長達72 h，故口服華法林真正起作用的時間至少要3 天，那時監測到的INR 才能反映體內真實的抗凝水平。本例患者口服華法林2 天即監測INR，此后直至聯用頭孢曲松他唑巴坦后才再次監測INR，這兩次監測的INR 值波動有可能是反映體內凝血因子Ⅱ消耗的情況。

（2）抗菌藥物可能會導致腸道菌群失調，進而導致內源性維生素K 生成減少[4]。盡管該患者使用的是頭孢曲松他唑巴坦，此藥物相較于廣譜抗菌藥物產生腸道菌群失調的概率要小，但患者用藥期間自述偶有稀便，故也不能排除頭孢曲松他唑巴坦致使維生素K 生成減少、抗凝作用增強，進而表現出INR 值的升高。

對此，臨床藥師建議暫不調整華法林劑量，密切監測INR、觀察是否有出血癥狀。病程后期血培養提示革蘭陽性菌感染，遂將頭孢曲松他唑巴坦調整為萬古霉素抗感染（用藥情況與INR 見圖1）。萬古霉素治療5 天后，INR 顯著升高至3.03。排除患者日常飲食、疾病等因素，臨床藥師認為，INR 的升高與萬古霉素有較大關系。根據《萬古霉素臨床合理應用中國專家共識》，萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血風險，萬古霉素可使華法林作用增強45%，從而增加出血風險[5]。此前也有心臟瓣膜置換術后、給予萬古霉素導致INR 值異常波動的病例報道[6]。同時華法林說明書明確載寫：不宜與鹽酸萬古霉素合用。后根據患者病情停用萬古霉素，暫停華法林，監測INR 逐漸下降，至出院未再加用抗凝藥。藥師建議患者出院后2 天復查INR，待INR 降至2.5 以下重啟抗凝治療。

患者住院期間INR 波動大，最大的原因可能是藥物相互作用。對于長期服用華法林的患者，建議若加用其他藥物時應密切監測INR，并及時調整華法林劑量。該患者出院前INR 值處于正常偏高，藥師將其納入隨訪對象，出院后一個月進行了3 次隨訪，其在出院后第2 周方重啟華法林，將INR 維持在2.5 左右。

3 圍手術期抗凝策略

房顫患者的抗凝治療是預防卒中的關鍵，但抗凝又會增加出血風險，這種風險在接受手術治療的患者中尤為顯著[7]。因此房顫患者圍手術期最重要地應是平衡卒中與出血之間的關系。

監護實例：患者男，64 歲，因“陣發性心悸5 年，再發1 天入院”，診斷為“陣發性心房纖顫，高血壓1級（中危）”。根據2012ESC《心房顫動診療指南》，該患者的卒中風險評分（CHA2DS2-VASc 評分）為1分（高血壓1 分），“指南”推薦有≥1 個中風危險因素的房顫患者，建議使用有效的中風預防手段，主要為口服抗凝藥。臨床藥師與醫師磋商后，予以口服利伐沙班20 mg qd 抗凝治療。

入院第9 天，臨床醫師與患者進行房顫消融術前談話，擬第二天手術。臨床藥師根據相關“指南”，對患者進行手術出血風險評估，認為該類手術屬出血風險相對較小的手術[8]，同時根據2017 年《房顫導管和外科消融專家共識》及相關研究報道[9]：在消融術前可以采用不間斷抗凝的圍術期抗凝策略（達比加群IA 類推薦，利伐沙班IB 類推薦）；但臨床醫師權衡出血風險與卒中風險利弊后，未采納藥師建議，在術前24 h 停用利伐沙班。消融術后早期由于心房頓抑、左心室功能受損以及炎癥應激反應等因素，左心房血栓極易形成[10]，且患者已停用利伐沙班超過24 h，該藥半衰期短，生物活性具有明確的“開關效應”，因此，藥師建議盡早啟動抗凝治療，以防出現術后應激性的血栓事件。該患者于術后第二天重啟利伐沙班20 mg qd 抗凝治療，同時其消融術后至少抗凝2 個月以上。

對于圍手術期房顫患者抗凝治療的關鍵應是確保有效抗凝的同時避免出血事件。該患者行房顫消融術，理論上可不停用利伐沙班，但臨床醫師從手術出血風險角度予以停用此藥。臨床藥師在停用抗凝藥期間進行密切的藥學監護，包括關注是否有血栓的臨床體征以及血栓檢測指標的變化；術后，立即予以重啟抗凝藥，保障患者術后應激高凝狀態下的有效抗凝。

4 抗凝藥物的不良反應

抗凝藥較為常見的不良反應為出血，國內相關調查顯示，華法林的出血發生率在8%～10%[11，12]，盡管NOACs 在關鍵部位出血(顱內出血等)和致命性出血方面優于華法林[13]，但出血風險仍不能輕視，因此藥師對抗凝藥進行及時、適當的用藥監護和指導，是降低出血不良反應的重要舉措。

監護實例：患者男，66 歲，因“反復胸悶氣短4 月余，加重1 月”入院，診斷為“心臟瓣膜病，重度主動脈瓣關閉不全，心房顫動，心功能Ⅳ級，二尖瓣置換術，腎功能不全”。輔助檢查：尿素氮12.4 mmol·L-1，肌酐163 μmol·L-1，尿酸603 μmol·L-1，計算其肌酐清除率為37 mL·min-1/1.73 m2。該患者房顫且二尖瓣置換術后，日常規律服用華法林，入院后繼續予以華法林2.5 mg qd。初始治療包括呋塞米與螺內酯利尿，美托洛爾減慢心率，貝那普利抑制心室重構，頭孢曲松他唑巴坦和莫西沙星抗感染。

入院第2 天接檢驗科危急值報告，該患者INR 8.13，遂立即予以停服華法林。根據《華法林臨床應用中國專家共識》，臨床藥師建議給予肌注維生素K1；但醫師在仔細詢問患者病史時，未發現有口腔、牙齦、皮膚等出血癥狀，故暫不考慮補充維生素K1。患者入院前盡管規律服用華法林，但已有一月余未監測INR，且此時又合并急性腎功能不全，推測其是造成INR 顯著高于正常范圍的主要原因，藥師建議密切監測INR。入院第4 天INR 8.19，立即予以靜脈滴注維生素K1，6 h 后再測INR 4.22，未觀察到患者有出血癥狀。第5 天INR 1.59，鑒于患者心臟瓣膜置換術后且合并有房顫，屬于卒中高危，臨床藥師建議盡早啟動抗凝治療，可選擇出血風險小的低分子肝素進行過渡治療，臨床認同。第6 天INR 2.02，考慮到華法林發揮療效需要2～3 天，故采取華法林與低分子肝素重疊抗凝策略，同時密切觀察凝血常規。第7 天，復查腎功能，肌酐清除率為61 mL·min-1/1.73 m2，腎功能明顯好轉。當日復查INR 4.30，予停用低分子肝素和華法林。第10 天患者INR 5.04。該患者雖未觀察到出血情況，但其INR 波動異常頻繁，很難將華法林調整至適宜劑量，藥師建議監測患者基因型，根據自身基因型選擇適宜的藥物和劑量。同時該患者服用華法林時抗凝強度可適當降低，二尖瓣單瓣置換術后將INR 值調整至1.8～2.0 為宜。

5 出院用藥教育

房顫是一種慢性疾病，以老年人為主，老年人用藥相對復雜且依從性差。臨床藥師以用藥教育為藥學服務的切入點，一方面可以保證房顫抗凝治療的延續性；另一方面也是提高患者用藥安全性的有效措施。

監護實例：患者男，78 歲，因“反復胸悶、胸痛、心悸2 年，加重6 天”入院，診斷為“心律失常-陣發性心房顫動，心功能不全，心功能Ⅱ級”。該患者入院后主要給予減慢心率、抑制心室重構、華法林抗凝等治療。出院前INR 1.08 未達標。出院給予美托洛爾緩釋片、胺碘酮片、華法林片、阿托伐他汀鈣片、雷貝拉唑腸溶膠囊。鑒于患者此次入院前服藥依從性差，藥師將其作為出院重點用藥教育對象，主要從以下幾點開展用藥教育：（1）因所服用的美托洛爾和胺碘酮都有減慢心率的作用，因此建議日常監測心率不得<50 次/分。（2）定期監測INR；患者出院前華法林劑量未達標，建議出院后3 天復查INR；此后可一周監測一次，當INR 穩定后可3 個月監測一次。（3）注意藥物相互作用。患者服用的華法林與胺碘酮兩者有相互作用，一方面，兩藥競爭CYP2C9 和CYPlA2 代謝酶，導致S-華法林代謝減少，血藥濃度增加；另一方面，胺碘酮可非選擇性地降低華法林的清除率，從而使S-和R-華法林血藥濃度增加[14]。因此對于該患者，胺碘酮的劑量會顯著影響華法林的抗凝療效，故如需調整劑量應在醫師或藥師的指導下進行。（4）常見不良反應的自我監護。注意是否出現皮膚瘀斑、牙齦出血、鼻出血、便血等出血癥狀；監測肝功能、磷酸激酶以及注意有無肌肉酸痛等相關癥狀。

6 小 結

在長期接受抗凝治療的房顫患者中，臨床藥師不僅應協助醫師制訂適宜的抗凝策略，同時更要做好用藥指導、不良反應監測等藥學監護。在本監護案例中，多位患者出院前未達到標準抗凝強度，這可能增加疾病危險甚至會帶來醫療糾紛。針對以上問題，臨床藥師下一階段監護重點：一方面加強NOACs 的宣教和用藥指導，聯合醫、護開展圍手術期抗凝管理；另一方面積極開設抗凝藥學門診，做好藥學隨訪工作，保障抗凝治療的延續性。