泌尿外科患者尿路感染產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的危險(xiǎn)因素及其耐藥性分析*

胡旻昊，黃 吉

蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院&太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院，太倉(cāng)215400

在泌尿外科感染中以尿路感染多見(jiàn)，而尿路感染的主要病原菌又以大腸埃希菌最常見(jiàn)[1]。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是大腸埃希菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制，近年來(lái)國(guó)內(nèi)產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的檢出率總體呈上升趨勢(shì)[2]。由于產(chǎn)ESBLs可能對(duì)抗菌藥物治療時(shí)的藥物選擇和療程有很大的影響[2]，因此研究泌尿外科患者感染產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的危險(xiǎn)因素，對(duì)改善預(yù)后、減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生、規(guī)范抗菌藥物的合理使用，具有積極意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2016 年1 月～2018 年12 月本院泌尿外科所有尿培養(yǎng)檢出大腸埃希菌的病例，剔除重復(fù)及周轉(zhuǎn)病例后（選取第一次檢出時(shí)的住院病例），共321 例作為研究對(duì)象。根據(jù)檢出的細(xì)菌是否產(chǎn)ESBLs，分為：檢出產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的患者作為觀(guān)察組，檢出非產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的患者作為對(duì)照組，并進(jìn)行比較。

1.2 資料分類(lèi)

統(tǒng)計(jì)入組病例資料：①患者一般情況：包括性別、年齡、身高、體重、住院天數(shù)、近期住院史、是否為院內(nèi)感染、近期尿路置管或尿路支架史、非尿路置管的尿路侵入性檢查或治療、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑使用史、質(zhì)子泵抑制劑使用史，各類(lèi)病史為尿培養(yǎng)前3 月內(nèi)的病史；②實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血白細(xì)胞、尿白細(xì)胞、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白，選擇距尿培養(yǎng)最近的檢查數(shù)據(jù)；③尿培養(yǎng)前15 日內(nèi)和15 日至3 月內(nèi)的抗菌藥物使用情況：包括是否使用抗菌藥物、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、三代頭孢菌素、含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑類(lèi)、其它抗菌藥物；④患者基礎(chǔ)疾病：包括前列腺增生、尿路梗阻、尿路結(jié)石、反復(fù)尿路感染、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、腎功能不全、泌尿系統(tǒng)腫瘤史；⑤檢出的產(chǎn)ESBLs 菌株及對(duì)各抗菌藥物的耐藥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析：對(duì)計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析：將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic 回歸分析，計(jì)算P 值、OR 值及95%CI。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在本研究中，尿培養(yǎng)檢出大腸埃希菌病例總計(jì)321 例，其中產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的病例170 例（53.0%）。與非產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌組（151 例）相比，兩組性別（男）分別為97/170（57.7%）和71/151（47.0%），P=0.072；年齡分別為（62.92±14.77）歲和（62.56±14.21）歲，P=0.821；體重分別為（61.08±13.81）kg 和（61.60±12.53）kg，P=0.725；均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患者本次住院天數(shù)分別為（13.82±9.62）天和（12.05±4.94）天，P=0.036，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

2.2 危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 單因素分析 將檢出的大腸埃希菌依據(jù)是否產(chǎn)ESBLs 作為因變量，其他各種因素作為自變量，使用SPSS 軟件進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示：近期有住院史、院內(nèi)感染、近期有尿路置管或尿路支架史、有質(zhì)子泵抑制劑使用史、反復(fù)尿路感染患者、在尿培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用氨基糖苷類(lèi)及三代頭孢類(lèi)藥物、在尿培養(yǎng)前15 天至3 月期間使用二代頭孢類(lèi)及三代頭孢類(lèi)藥物者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析 將是否產(chǎn)ESBLs作為因變量，并根據(jù)其P 值，將單因素分析中有意義的影響因素選做協(xié)變量，納入多因素Logistic 回歸分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為P<0.10，方法選擇為Forward：LR，結(jié)果為：患者為院內(nèi)感染（OR=5.902，95%CI=1.282～27.178）、反復(fù)尿路感染（OR=2.800，95%CI=1.235～6.349）、培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用三代頭孢（OR=6.720，95%CI=1.924～23.480）、培養(yǎng)前15 天至3 月內(nèi)使用二代頭孢（OR=4.088，95%CI=1.469～11.376）是檢出產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。

2.3 細(xì)菌耐藥性

2.3.1 總體耐藥情況 對(duì)321 例大腸埃希菌的耐藥性分析：共檢出產(chǎn)ESBLs 菌株170 例（53.0%），其中耐碳青霉烯類(lèi)菌株4 例（1.2%）。在藥敏試驗(yàn)的21種藥物中，碳青霉烯類(lèi)如亞胺培南和厄他培南敏感率最高，均為98.4%；其次為阿米卡星（96.6%）、頭孢替坦（96.3%）、哌拉西林他唑巴坦（93.5%）、呋喃妥因（91.9%），敏感率均在90%以上；耐藥率超過(guò)75%的僅有氨芐西林（79.8%）。見(jiàn)表2。

2.3.2 產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌耐藥情況 對(duì)已檢出的大腸埃希菌按是否產(chǎn)ESBLs 分組后進(jìn)行耐藥性分析：產(chǎn)ESBLs 組大腸埃希菌對(duì)大部分抗菌藥物耐藥率明顯高于非產(chǎn)ESBLs 組，其對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥率均接近100%；對(duì)氨曲南（75.9%）、氨芐西林舒巴坦（74.1%）、喹諾酮類(lèi)（65.9%～72.4%）和頭孢他啶（52.9%）等也具有較高的耐藥率；對(duì)頭孢吡肟的耐藥率為38.8%，但部分為劑量依賴(lài)性敏感（SDD），實(shí)際敏感率（43.5%）略低于頭孢他啶（44.7%）。見(jiàn)表3。

表1 尿培養(yǎng)檢出產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌影響因素的單因素分析

表2 尿培養(yǎng)檢出大腸埃希菌的耐藥性分析

表3 患者非產(chǎn)ESBLs 及產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的耐藥性分析

2.3.3 耐藥性趨勢(shì) 對(duì)檢出的大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs和耐藥情況每半年進(jìn)行觀(guān)察表明：2016 至2018 上半年ESBLs 的檢出率總體呈下降趨勢(shì)，但2018 年下半年出現(xiàn)明顯上升；大部分抗菌藥物耐藥情況比較平穩(wěn)，僅受ESBLs 影響較大的部分β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的藥敏情況與產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌檢出率的改變具有一致性。

3 討論

3.1 危險(xiǎn)因素分析

大腸埃希菌是本院尿培養(yǎng)中檢出率最高的細(xì)菌，占所有檢出細(xì)菌的57%左右，泌尿外科病原學(xué)檢查以尿培養(yǎng)為主，故也是檢出率最高的細(xì)菌，2016～2018 年共檢出大腸埃希菌350 例，其中321例為尿培養(yǎng)檢出。本研究表明近期有住院史、院內(nèi)感染、有尿路置管或尿路支架史、有質(zhì)子泵抑制劑使用史、反復(fù)尿路感染、在培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用氨基糖苷類(lèi)及三代頭孢類(lèi)、在培養(yǎng)前15 天到3 月期間使用二代頭孢類(lèi)及三代頭孢類(lèi)患者具有感染產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的高風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）。其中院內(nèi)感染、反復(fù)尿路感染、培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用三代頭孢類(lèi)、培養(yǎng)前15天至3 月內(nèi)使用二代頭孢為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

復(fù)雜性尿路感染患者感染產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的比例會(huì)有所增高[3]，本研究與文獻(xiàn)報(bào)告一致。依據(jù)其診斷標(biāo)準(zhǔn)中所列合并因素[4]，僅近期有尿路置管或尿路支架史具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因與置管時(shí)的機(jī)械損傷、細(xì)菌易附于管壁并形成生物膜使抗菌藥物難以穿透，從而為細(xì)菌創(chuàng)造壓力性篩選的條件，促進(jìn)產(chǎn)ESBLs 菌的增殖，并使其難以被清除等因素有關(guān)。因此目前也推薦對(duì)于導(dǎo)尿管相關(guān)感染患者，應(yīng)首選考慮對(duì)留置7 天以上的導(dǎo)管進(jìn)行移除[4]。

腸桿菌屬細(xì)菌生存和繁殖能力較強(qiáng)，能在潮濕環(huán)境中快速繁殖，多可在物體表面存活1～2 周甚至更長(zhǎng)時(shí)間[5]。同時(shí)在醫(yī)院內(nèi)，因抗菌藥物和消毒劑的廣泛使用，可使院內(nèi)感染患者產(chǎn)ESBLs 菌的檢出率明顯增高[6]。因此患者住院時(shí)間越長(zhǎng)，接觸環(huán)境中耐藥菌的機(jī)會(huì)和時(shí)間就越多，越易出現(xiàn)耐藥菌所致的院內(nèi)感染。本研究同樣提示，院內(nèi)感染（OR=5.902）是增加產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌檢出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而患者該次住院時(shí)間長(zhǎng)短與產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的檢出也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.036）。

近期有住院史的患者也常有抗菌藥物使用史。文獻(xiàn)提示，近期抗菌藥物的使用，尤其是第三代頭孢類(lèi)藥物可作為酶誘導(dǎo)劑，對(duì)產(chǎn)ESBLs 菌的檢出率增加具有明顯影響[7]。本研究同樣提示，在尿培養(yǎng)前3 月內(nèi)使用三代頭孢類(lèi)藥物是檢出ESBLs 的危險(xiǎn)因素，且在尿培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用三代頭孢（OR=6.720）為其檢出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)研究提示，在尿培養(yǎng)前15 天至3 月內(nèi)使用二代頭孢類(lèi)（OR=4.088）也為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Calbo E 等[8]對(duì)社區(qū)泌尿系統(tǒng)感染的研究發(fā)現(xiàn)，口服第二代頭孢類(lèi)藥物為泌尿系統(tǒng)產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素。在本研究中，社區(qū)獲得性感染患者占總患者數(shù)的94.1%，與該研究的樣本具有一定的相似性。

本研究表明，在培養(yǎng)前15 天內(nèi)使用氨基糖苷類(lèi)藥與ESBLs 的檢出也具有相關(guān)性。有研究提示，部分對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥基因，如16S rRNA 甲基化酶基因可與ESBL 基因存在于同一菌株，甚至同一質(zhì)粒上[9]，因而有耐藥基因的細(xì)菌在經(jīng)過(guò)氨基糖苷類(lèi)的篩選作用后，也可使產(chǎn)ESBLs 菌株一同大量繁殖。

反復(fù)尿路感染（OR=2.800），指6 個(gè)月內(nèi)尿路感染發(fā)作≥2 次、或1 年內(nèi)發(fā)作≥3 次的患者，包括細(xì)菌持續(xù)存在和再感染。該類(lèi)患者常有泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)變化或功能異常，從而導(dǎo)致細(xì)菌難以清除；還有患者自身抵抗力較弱，從而易出現(xiàn)新的感染癥狀。對(duì)于這類(lèi)患者，目前推薦給予持續(xù)預(yù)防性使用抗菌藥物[10]。低劑量、長(zhǎng)療程的抗菌藥物治療建議在常規(guī)治療1～2 周、尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后開(kāi)始，給予單次標(biāo)準(zhǔn)劑量每日一次給藥，可考慮將給藥時(shí)間放在每晚睡前，從而增加藥物在泌尿系統(tǒng)內(nèi)的滯留時(shí)間，增強(qiáng)抗菌效果，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。

本研究提示，有質(zhì)子泵抑制劑（PPI）使用史的患者與產(chǎn)ESBLs 菌的檢出也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究提示，PPI 的使用可升高尿液pH 值[11]。另有研究指出，酸化尿液可增強(qiáng)青霉素、喹諾酮類(lèi)藥物在尿中的抗菌能力[12]；但PPI 對(duì)尿液pH 值的升高幅度很小，同時(shí)尿液pH 值也受到如飲食、藥物、代謝特征、腫瘤等多種因素影響，個(gè)體差異較大。

3.2 耐藥性分析

2016～2018 年本院患者尿培養(yǎng)標(biāo)本中共檢出大腸埃希菌321 株，所檢出細(xì)菌對(duì)各藥的耐藥情況與2016 年CHINET 的數(shù)據(jù)[13]基本一致。細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)、阿米卡星、頭霉素類(lèi)、哌拉西林他唑巴坦、呋喃妥因仍保持較高的敏感性（>90%），對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥率（3.6%）也較低，但中介率（14.1%）較高。耐藥率超過(guò)75%的藥物僅有氨芐西林。根據(jù)其藥敏試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)驗(yàn)性治療藥物推薦選擇頭霉素類(lèi)、哌拉西林他唑巴坦、氨基糖苷類(lèi)、呋喃妥因、頭孢他啶等，對(duì)于重癥患者也可考慮直接使用碳青霉烯類(lèi)藥物。喹諾酮類(lèi)藥物中左氧氟沙星耐藥率稍低（45.8%），環(huán)丙沙星略高（50.2%），均不宜作為首選的經(jīng)驗(yàn)治療藥物，需根據(jù)藥敏狀況選用。

本研究表明，我院產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的檢出率總體呈下降趨勢(shì)，但2018 年下半年出現(xiàn)明顯上升，原因待查。大部分抗菌藥物耐藥情況比較平穩(wěn)，僅受ESBLs 影響較大的部分β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的藥敏情況與ESBLs 檢出率的改變具有一致性。

本次所檢出大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs 菌株170例（53.0%），較本院同期全部標(biāo)本中檢出率（50.1%）稍高，明顯高于CHINET 的檢出率（45.2%）[13]。ESBLs 由質(zhì)粒介導(dǎo),可水解青霉素類(lèi)以及頭孢類(lèi)藥物，同時(shí)也對(duì)氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等多種抗菌藥物耐藥[14]。本研究同樣提示，產(chǎn)ESBLs 菌株對(duì)大部分抗菌藥物的耐藥性明顯高于非產(chǎn)ESBLs 菌株，對(duì)青霉素、一二代頭孢菌素、頭孢曲松及氨曲南的耐藥率均在75%以上，對(duì)頭孢他啶耐藥率為52.9%，該藥敏情況與國(guó)內(nèi)流行的CTX-M 型酶水解頭孢噻肟能力明顯高于頭孢他啶的性質(zhì)也較為符合。因舒巴坦對(duì)該酶抑制能力明顯弱于他唑巴坦[15]，氨芐西林舒巴坦對(duì)產(chǎn)ESBLs 菌的耐藥率(74.1%)也明顯高于哌拉西林他唑巴坦(3.5%)；同樣頭孢哌酮舒巴坦雖耐藥率僅6.8%，但其中介率高達(dá)26.7%，考慮也與其酶抑制劑為舒巴坦有關(guān)。阿米卡星因?qū)︹g化酶穩(wěn)定性更高，其敏感率（95.3%）也明顯高于妥布霉素（43.5%）及慶大霉素（44.7%）。對(duì)于產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌，抗菌藥物治療不再推薦頭孢類(lèi)及喹諾酮類(lèi)藥物（耐藥率65.9%～72.4%），可考慮使用對(duì)ESBLs 穩(wěn)定性較好的哌拉西林他唑巴坦、頭霉素類(lèi)、阿米卡星、碳青霉烯類(lèi)及呋喃妥因等藥物。

綜上所述，本文分析了院內(nèi)感染等多種情況，是感染產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；還列舉幾種情況是其重要原因。本院泌尿外科尿培養(yǎng)產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌檢出率高于國(guó)內(nèi)平均水平；但藥物耐藥情況與國(guó)內(nèi)情況基本相符。因此廣譜青霉素，一、二代頭孢菌素和喹諾酮類(lèi)已不再適合作為住院感染患者的經(jīng)驗(yàn)治療選擇，而這些藥物在門(mén)診患者中仍在廣泛使用，其適宜性有待深入研究。