多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍和非諾貝特治療NAFLD患者血清Pygo2和血脂水平變化*

侯光華，胡啟江， 徐美華，朱紹詠，黃 波

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種除外酒精或其他明確的損肝因素所致的臨床病理綜合征，主要病理學特征為肝實質細胞脂肪變性和肝炎，可發展為肝臟纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌[1, 2]。目前，臨床多以運動、飲食控制和護肝藥或/和降脂藥物對NAFLD患者進行治療。對于合并存在糖尿病患者，給予非諾貝特和二甲雙胍可能有助于血糖控制。長期應用非諾貝特可能損害腎功能，而二甲雙胍可通過抑制肝糖原異生，減輕肝臟內游離脂肪酸水平，但藥物累積可能發生乳酸酸中毒[3]。多烯磷脂酰膽堿屬于臨床常用的護肝藥物，研究[4]發現其對NAFLD患者肝功能和血脂指標具有一定的改善作用，但具體作用機制尚未明確。本研究應用多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍和非諾貝特治療NAFLD患者，短期觀察了其對血人尾肢同源蛋白2(people end limb homologous protein 2, Pygo2)和血脂指標水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月～2019年6月我院收治的NAFLD患者64例，男性39例，女性25例；年齡為31～60歲，平均年齡為(44.9±5.4)歲。診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，無過量飲酒(飲酒折算乙醇量：男性<140 g乙醇/周，女性<70 g乙醇/周或無飲酒史)，有肝細胞彌漫性脂肪變的影像學或組織學相關依據。體質指數(body mass index，BMI)為24.9～28.6 kg/m2，平均為(26.3±1.2)kg/m2；病程為5～17年，平均病程為(14.2±1.4)年。排除標準：①伴有肝豆狀核變性、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等疾病者；②肝臟存在占位性病變或伴惡性腫瘤者；③孕婦或哺乳期婦女；④嚴重的器質性病變或合并遺傳性疾病者；⑤植入起搏器者；⑥對研究藥物過敏者；⑦存在精神性疾病或認知障礙；⑧合并嚴重感染者。所有患者簽署知情同意書，本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過并全程監督。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分為對照組32例和觀察組32例。指導兩組患者合理運動和飲食控制。在對照組，給予二甲雙胍片(吉林金恒制藥股份有限公司，國藥準字H22023147)0.25 g口服，1次/d，非諾貝特膠囊(法國利博福尼制藥公司，國藥準字H20140369)0.2 g口服，1次/d，每晚服用；觀察組在此治療的基礎上加用多烯磷脂酰膽堿【賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010】456 mg口服，3次/d。兩組均連續治療12 w。

1.3 檢測指標 采用放射免疫分析法檢測血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)和層黏蛋白(laminin，LN)水平(上海心語生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血清Pygo2(上海江萊生物科技有限公司)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)和白細胞介素-17(interleukin -17，IL-17)水平(上海聯邁生物工程有限公司)；使用全自動生化分析儀(P800，瑞士羅氏公司)檢測空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)和肝功能指標。

2 結果

2.1 血糖、血脂水平比較 治療后，兩組血糖水平無統計學差異(P>0.05)；觀察組血TG和TC水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝功能和炎癥指標水平比較 治療后，觀察組血清肝功能和炎癥指標水平均顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清纖維化指標變化的比較 在治療結束時，觀察組血清纖維化指標水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表1 兩組血糖和血脂指標水平比較

與對照組比，①P<0.05

表2 兩組肝功能和炎癥指標水平比較

與對照組比，①P<0.05

表3 兩組血清纖維化指標水平比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

隨著國人飲食結構和行為的不斷變化，NAFLD發病率逐年升高[6]。研究預計，由于人口老齡化現象明顯，2030年國內NAFLD患者將從2016年的246.33萬增長到314.58萬人[7]，我國 NAFLD防治形勢較為嚴峻。NAFLD的病因復雜，大多學者[8-10]認為其發病的中心環節為脂質代謝紊亂、胰島素抵抗等所致的肝細胞內脂質過度蓄積，系統性炎癥和氧化應激反應則是其發病和病情發展的“二次打擊”。故而，改善NAFLD患者肝臟纖維化程度和胰島素抵抗、調脂、改善肝功能均對防治NAFLD患者具有重要的臨床意義。肝臟纖維化也在NAFLD患者的發生發展中發揮著重要的作用。由于NAFLD 患者存在大量的游離脂肪酸，而肝細胞內質網可對其進行氧化而產生活性氧，破壞機體氧化-抗氧化系統，使得部分抗氧化酶活性下降，進而使得機體過氧化產物無法代謝而破壞肝細胞生物膜，最終導致肝臟纖維化。本研究結果顯示，在3個月觀察期結束時，觀察組血清纖維化指標，如HA、LN和Pygo2等水平均顯著降低，且觀察組低于對照組，提示應用多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍和非諾貝特能夠更加有效地短暫抑制NAFLD患者肝組織纖維化進程，短期療效比較明顯。二甲雙胍和非諾貝特僅能通過對NAFLD患者產生降脂作用，減少脂肪堆積來控制肝臟纖維化進程[11, 12]。但在降脂基礎上給予多烯磷脂酰膽堿進行治療，可進一步將膽固醇和中性脂肪等轉化為易代謝的形式，促進體內脂肪分解，進而控制肝臟纖維化病程。應用多烯磷脂酰膽堿可通過減少自由基損傷等防止肝纖維化[13]。此外，多烯磷脂酰膽堿還能通過抑制肝星狀細胞的活化而抑制肝纖維化進程。多烯磷脂酰膽堿屬于大豆提取物，主要活性成分為1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿，在化學結構上與機體細胞膜和亞細胞膜重要組成部分的內源性磷脂相一致，口服被人體吸收后可以完整的分子與肝細胞膜結合，有效提高細胞膜的完整性、流動性和穩定性，并對肝細胞的損傷進行修復，促進肝細胞再生，發揮較好的護肝作用[14-16]；它還可從源頭上阻斷炎癥反應，減輕肝損傷，從而促進血清ALT和AST等肝功能指標恢復正常[17,18]。

多烯磷脂酰膽堿可通過抑制細胞色素 P450 的合成，增強機體清除氧自由基的作用，有效減少氧化應激和脂質過氧化，從而抑制肝細胞凋亡，減輕局部炎癥，有效地阻止肝細胞變性[19]。故而，在短期治療后，兩組血清ALT、AST、HMGB1和IL-17水平均降低，且觀察組ALT、AST、HMGB1和IL-17水平顯著低于對照組。本研究還發現，在治療后，兩組TG和TC水平顯著降低，而血HDL-C水平均升高，且觀察組變化更明顯，說明觀察組血脂水平得到了更加顯著的改善。分析原因可能為多烯磷脂酰膽堿主要由亞麻酸、不飽和脂肪酸、天然多烯磷脂酰膽堿、亞油酸等組成，可將中性脂肪、膽固醇等轉化為易代謝的形式，不僅能減少脂肪堆積還能有效降低血脂水平[20]。

綜上所述，在運動和飲食控制的基礎上，應用多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍和非諾貝特治療NAFLD患者可顯著改善肝纖維化程度和血脂水平，抑制炎癥反應。但NAFLD包括了一組相對復雜的疾病譜，藥物治療的作用相對有限和難以持久?？茖W的運動方式和合理膳食對治療這類人群更加重要。研究需對人群進行分層分組設計，把伴有代謝綜合征與不伴有代謝綜合征患者分開討論，對合并糖尿病、高血壓和心腦血管疾病患者予以針對性的處理，才能獲得科學的結論，這些均需要在以后的研究中加以解決。