拉米夫定與替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內感染的療效和風險分析*

趙 蕾， 李小丹，劉 淼

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍然嚴重威脅人類生命健康[1, 2]，母嬰傳播是感染HBV的重要方式之一[3]。孕婦血清HBV DNA水平高是HBV宮內感染的主要原因[4]。盡管目前臨床已廣泛開診乙肝疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白聯合接種以阻斷HBV母嬰垂直傳播，但并非所有的嬰兒都能獲得保護。現階段，臨床治療CHB患者以抑制HBV DNA復制的藥物主要有核苷(酸)類似物，但其種類繁多，如何選擇藥物以阻斷母嬰垂直傳播，降低HBV感染發生率仍為當下研究的熱點[5]。拉米夫定和替比夫定均為臨床常用治療CHB患者的核苷(酸)類藥物，但關于兩者阻斷母嬰垂直傳播效果的優劣尚未明確[6]。本研究應用拉米夫定和替比夫定控制HBV感染者，觀察了其阻斷HBV宮內傳播的效果和安全性，旨在為臨床合理選擇治療藥物提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月～2018年6月我院肝病科就診的HBV攜帶孕婦120例，年齡范圍為22～37歲，平均年齡為(30.8±3.4)歲。孕次1～3次，平均孕次為(1.7±0.7)次，孕周為(28.3±3.4)周。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]相關診斷標準，并經臨床檢測，血清HBV DNA≥1×107拷貝/毫升，HBsAg和HBeAg陽性超過半年以上，肝功能指標正常[8]。排除標準：①過去3個月內服用過細胞毒性藥物、免疫調節劑或免疫抑制劑、抗病毒藥物、皮質激素類藥物等；②存在肝占位性病變或肝膿腫；③妊娠早期有先兆流產史；④接受過肝移植者；⑤伴有嚴重的臟器器質性病變、精神性疾病、內分泌疾病和惡性腫瘤者；⑥超聲檢查提示胎兒畸形者；⑦伴有人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、弓形蟲、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、風疹病毒或其他類型肝炎病毒感染者；⑧對本研究所用藥物拉米夫定和替比夫定過敏者。將人群分成三組，三組HBV感染孕婦的孕周、孕次和年齡等一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。所有納入人群簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過并全程監督實施情況。

1.2 治療方法 自孕28周開始，分別給予拉米夫定(福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字：H20113025)、替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20070028)或不行抗病毒治療。接受抗病毒藥物治療者，在分娩后立即停藥。新生兒在出生后均常規注射重組乙肝疫苗(深圳泰康生物制品有限公司，國藥準字：S20050008)3次(新生兒出生后6 h、1 m、6 m)，并于分娩后6 h之內和1 m時常規接種乙型肝炎免疫球蛋白(廣東衛倫生物制藥有限公司，國藥準字：S20043064)各1次。

1.3 檢測指標和檢測方法 采用實時熒光定量 PCR法檢測血清HBV DNA (MJ RESEARCH 實時熒光基因擴增診斷儀，美國，中山大學達安基因股份有限公司試劑，檢測下限為1×103拷貝/毫升) ；采用電化學發光法檢測血清HBsAg和HBsAb 水平( 武漢貝茵萊生物科技有限公司)；使用C8000型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海恒遠生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 三組血清HBV DNA變化的比較 分娩時，拉米夫定和替比夫定抗病毒治療組人群血清HBV DNA水平顯著低于對照組(P<0.05)，但拉米夫定組與替比夫定組孕婦血清HBV DNA水平無統計學差異(P>0.05)。在分娩后3個月，三組血清HBV DNA水平無統計學差異(P>0.05，表1)。

2.2 三組嬰兒血清HBsAg和HBsAb陽性率比較 出生時，未抗病毒治療的孕婦有1例分娩出雙胞胎，三組新生兒血清HBsAg陽性率無顯著性差異(P>0.05)；在1歲時，三組幼兒血清抗-HBs陽性率無顯著性差異(P>0.05)，可能由于例數太少，三組幼兒HBV感染率也無顯著性差異(P>0.05，表2)。

2.3 抗病毒藥物服藥風險分析 孕婦在接受抗病毒藥物治療期間，發生一過性皮疹、ALT或肌酸激酶(CK)升高，兩組發生率無統計學差異(P>0.05，表3)。經對癥處理恢復，未影響繼續治療。

表1 三組孕婦血清HBV DNA水平比較

與對照組比，①P<0.05

表2 三組嬰兒血清HBsAg和HBsAb陽性率(%)比較

與對照組比，①P<0.05

表3 抗病毒藥物風險分析[n(%)]

3 討論

HBV感染是全球性的健康問題，我國是 HBV感染的高流行國家，部分地區HBV感染率仍較高。HBV感染的傳播途徑包括母嬰傳播、性傳播、血液傳播，其中母嬰傳播占40%以上，宮內和分娩時傳播是最主要的傳播方式[9-11]。研究指出，近年來乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的應用有效地阻斷了約85%～90%左右的HBV母嬰垂直傳播，但仍有10%～15%新生兒會由于發生宮內感染而出現阻斷失敗的情況[12]。拉米夫定和替比夫定作為臨床常用的抗HBV藥物，探究哪一個對阻斷HBV宮內感染更有效具有重要的臨床意義。

慢性HBV攜帶孕婦血清HBV DNA水平較高，其新生兒感染HBV的風險高達70%～80%。HBV宮內感染是在宮縮過程中，胎盤上的絨毛血管可能會發生破裂，使得母親血液進入嬰兒血液循環[13]。此外，在分娩過程中，嬰兒會吞咽部分母親的血液、陰道分泌物和羊水等被HBV感染過的體液而導致HBV感染，且經母嬰垂直傳播感染的患者極易慢性化[14]。本研究結果顯示，分娩時，三組血清HBV DNA水平不同，接受拉米夫定或替比夫定治療的孕婦血清HBV DNA水平均低于對照組，而拉米夫定組與替比夫定組孕婦血清HBV DNA水平無統計學差異。在分娩后3個月，三組血清HBV DNA都又恢復到較高的水平。經拉米夫定或替比夫定治療均可有效控制孕婦血清HBV DNA水平，但兩者控制效果并無明顯差異。考慮原因為臨床最早運用于治療CHB的藥物拉米夫定對HBV DNA的抑制效果明確，作為第二代雙脫氧核苷類抗病毒藥物，主要通過抑制DNA多聚酶和逆轉錄酶發揮作用，但應當注意其在臨床治療過程中產生耐藥的可能性[15, 16]。替比夫定則是我國和歐洲肝病學會所推薦的HBV感染孕婦抗病毒治療藥物，作為妊娠分類B級藥物，替比夫定屬于磷酸化的代謝產物，能夠有效抑制HBV DNA基因鏈的復制和延長，從而有效降低HBV DNA水平[17, 18]。

本研究結果顯示，在出生時和出生1年后三組嬰兒HBsAb陽性率均無統計學差異。三組嬰兒在出生時血清HBsAg陽性率均無統計學差異，在出生1年后對照組幼兒血清HBsAg陽性率高于拉米夫定或替比夫定治療人群的幼兒，提示拉米夫定或替比夫定的應用均可大大降低新生兒 HBV 感染率，但兩者的效果并無顯著性差異，考慮與兩者均可通過抑制HBV DNA復制而發揮抗病毒作用密切相關，HBV DNA水平下降可防止病毒宮內傳播。接種乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可進一步阻斷 HBV 傳播，有效預防嬰幼兒感染HBV[19, 20]。既往臨床應用發現替比夫定可誘發血清肌酸激酶升高或橫紋肌溶解，使得核苷(酸)類似物的應用存在一定的風險[21]。但本研究結果顯示，抗病毒治療組孕婦出現一過性皮疹、ALT或肌酸激酶升高，但經過對癥處理，均快速恢復，未影響繼續治療，提示孕婦應用抗病毒藥物對自己和新生兒均無不良影響，未見嚴重的不良反應發生，服藥風險較低。但本研究樣本量小，其結果仍需進一步的研究加以證實。要驗證一種藥物是否能進一步減少HBV宮內傳播，需要在大樣本人群和多中心進行較長時間的觀察。由于目前國家實施的計劃免疫項目，即三針注射乙肝疫苗和對HBV感染孕婦分娩的新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白，已經使HBV母嬰傳播大大降低，在這個基礎上要進一步減少HBV母嬰傳播或零傳播，就需要開展大區域聯合協助，多單位共同實施統一的方案，才能獲得令人信服的數據，確實需要我們有很好的分工、合作。

綜上所述，應用拉米夫定和替比夫定均可有效降低HBV感染孕婦血清病毒載量，保護新生兒免受HBV感染，且服藥的風險較低。