中藥注射劑穩定性研究進展

張曉蘭， 李瑛， 尹愛群

（1.蓬萊市市場監督管理局，山東蓬萊 265600；2.天津中醫藥大學中藥學院，天津 301617；3.煙臺市藥品不良反應監測中心，山東煙臺 264670）

中藥注射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，以中藥飲片為原料，經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨床前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。中藥注射劑解決了中藥起效慢、某些疾病不便口服給藥等難題，一定程度上彌補了中藥傳統劑型的不足。與傳統的口服中藥制劑相比，中藥注射劑具有中藥選藥精致、炮制科學、組方優良的優勢，也有現代制劑藥物起效迅速、可定位定向給藥、生物利用度高、療效確切、不存在肝腸循環等特點，臨床廣泛應用于心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病的治療[2]。中藥注射劑的給藥途徑涉及肌肉注射、靜脈滴注、靜脈推注等，根據其給藥途徑可應用于不同病癥[3]。中藥注射劑給藥途徑及常見注射劑見表1。目前，隨著中藥注射劑在臨床的廣泛應用，不良反應病例的報道也逐漸增多，安全性問題較突出，對中醫藥事業的生存和發展產生了一定的威脅。鑒于此，以下對中藥注射劑的安全性及穩定性研究進行綜述。

表1 中藥注射劑給藥途徑及對應常見注射劑Table 1 Administration route for Chinese medicine injections and the corresponding common injections

1 中藥注射劑目前存在的問題

1.1不良反應問題中藥注射劑引起的不良反應可造成多系統、多器官功能損害，臨床表現除了常見的皮膚局部損害外，還可對心血管系統、胃腸道系統、中樞及外周神經系統、呼吸系統、運動系統產生影響，造成全身性損害[4-6]。蔣亞萍[7]在對中藥注射劑不良反應分析中指出：注射用血栓通致敏的臨床表現為惡心、頭脹、皮膚發紅、毛細血管擴張等；崔金國等[8]在其對參麥注射液致過敏性休克的文獻分析中指出：參麥注射液可致過敏性休克，不良反應多見于呼吸系統、循環系統和中樞神經系統等，臨床癥狀表現為血壓下降、心率加快、心悸、心慌、全身乏力、呼吸困難、頭暈等。有研究[9]搜索了7個醫學數據庫，對喜炎平注射液的不良反應進行了分析，結果顯示，在其產生的不良反應中，過敏反應和過敏性休克高達97.9%。

1.2有效成分不穩定問題中藥注射劑大多為復方制劑，有效成分復雜且不穩定，有些成分本身易發生過敏反應。如魚腥草注射液制備過程中高溫消毒可使魚腥草素發生降解，形成的聚合物是一種較強的致敏原；雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹3味藥提取而成，其化學成分綠原酸是一種高致敏的抗原物質，以抗原進入機體可引起氧化應激損傷，使過氧化氫酶活性下降，導致基礎水平不平衡[10]；丹參類注射劑中的丹參酮、酸性成分易與鞣質結晶，可與血漿蛋白形成大分子復合物而引起過敏反應[11]。血栓通注射液的主要成分為三七總皂苷，將血栓通注射液與0.9%氯化鈉混合配伍，超過1 h后配伍液中三七總皂苷含量明顯下降[12]。

2 中藥注射劑穩定性影響因素

根據中藥注射劑制劑及臨床應用特點，目前對于中藥注射劑穩定性研究的考察內容主要包括光照、溫度、pH值等物理、化學因素影響的自身穩定性及與其他藥物的配伍穩定性的研究。中藥注射劑的穩定性受多種因素影響，首先，中藥注射劑的原材料的差異形成了其不穩定性的直接因素；其次，為保持中藥復方多成分起效的特點，又能滿足注射劑的生產要求，其生產工藝與材料較為復雜，包括提取、精制、配制等工藝以及包裝材料與輸液容器、劑型輔料等，這些物理、化學因素構成了影響中藥注射劑穩定性的外在因素；另外，中藥注射劑成分復雜、性質多樣，在臨床使用中與不同溶媒和藥物的配伍，可使其穩定性發生變化，形成了其不穩定性的內在因素。

2.1中藥原材料影響中藥材的質量因產地、栽培條件、采收加工、儲藏運輸、存放時間等不同，其有效成分及雜質含量也不同，這些因素直接影響中藥材的質量。如黃芪注射液，其主要成分黃芪多糖因產地不同含量差別較大，有文獻報道，產于四川的黃芪多糖含量比大興安嶺黃芪多兩倍[13]。不同地區丹參的有效成分丹參素含量也不同。四川產的丹參的丹參素含量約為山東的3倍。不同光質對丹參根系有效成分含量影響顯著：與同等光量子數目的白光對照相比，補充藍光處理使丹酚酸B含量顯著提高了32.39%，丹參酮ⅡA含量提高了12.50%[14-15]。

2.2生產工藝的影響生產工藝是影響中藥注射劑安全性、穩定性的基本因素。我國現階段中藥注射劑制備工藝水平還不完善，在提取、精制過程中，有些成分如色素、鞣質、淀粉、蛋白質等，以膠態形式存在于藥液中，當與其他液體溶劑配伍后，易發生氧化、聚合反應，導致不溶性微粒增加[16]。在制備中藥注射劑的過程中一般會加入適量的穩定劑、抑菌劑、增溶劑。有研究表明，含有體積分數0.3%的吐溫80的中藥注射劑可致受試Beagle犬出現3級以上的過敏反應，并伴有體溫下降，心率加快[17-18]。生產工藝不同，會導致注射劑有效成分含量有很大差別。有文獻對血栓通注射液中的皂苷進行大樣本分析，結果顯示梧州血栓通注射液皂苷成分與其他產品明顯不同，其含有較豐富的原人參三醇型R1、Rg1、Re和原人參二醇型Rb1，但含有較少的Rd和其他低極性原人參二醇型皂苷，其主要原因是不同制造商采用了不同的制備技術[19]。

2.3包裝材料與輸液容器影響包裝材料與輸液容器質量不好，儲藏時會出現雜質脫落，而影響中藥注射液質量。有研究者對輸液過程中出現的“小白點”進行分析，發現有鈣、鋅、鐵和硅酸鹽等物質；對聚乙烯塑料袋裝輸液與玻璃瓶裝輸液不斷振搖，發現前者產生的微粒比后者多5倍[20]。有研究發現藥包裝材料中的鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）在注射劑生產和儲藏過程中會析出，使溶液中不溶性微粒明顯增加[21]。

2.4劑型影響注射劑有注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等，而不同劑型的中藥注射劑穩定性也有很大的差異，進而影響其臨床應用。如注射液和注射用無菌粉末比較：相比于注射液，注射用無菌粉末沒有液體溶劑，直接以藥材固體粉末封裝于安瓿瓶中，減少或避免了藥物各成分之間的相互作用，而且很少添加抗氧劑、穩定劑、滲透壓調節劑和抑菌劑等附加劑，極大地提高了穩定性。劉漢成等[22]對雙黃連和血栓通水針劑、粉針劑與常用輸液配伍，觀察不同時間段內的穩定性，結果顯示，在3～4 h內，水針組的微粒數、pH值和吸光度等增加幅度明顯大于粉針組。

2.5溶媒影響中藥注射劑成分復雜、性質多樣，因此不同類注射劑應選擇不同的適宜溶劑，否則和藥物混合后會發生變化。有報道丹參注射液以0.9%氯化鈉為溶媒靜滴可致過敏，經核實為溶媒使用不當造成[23]。一般而言，中藥注射劑選用葡萄糖做溶媒比較適宜，而燈盞細辛注射液、復方苦參堿注射液、鴉膽子油乳注射液、注射用紅花黃色素只能用鹽作為溶媒[24]。

2.6臨床配伍的影響中藥注射劑臨床配伍是為了充分發揮藥效，增加藥物的協同作用，達到多靶點、多途徑的療效。然而不合理、不科學的聯合用藥使得配伍液穩定性發生了變化[25]。有文獻報道，魚腥草注射液與阿米卡星、頭孢唑啉配伍后pH值波動范圍大于10%，與青霉素、慶大霉素、卡那霉素、林可霉素配伍后，在4 h內吸收度值變化大于10%[26]。清開靈注射液常見的不良反應表現為過敏、呼吸困難和惡心。有文獻報道其與頭孢菌素聯合使用后會引起更多的不良反應，故清開靈注射液臨床用于兒童時應特別注意，避免與頭孢菌素聯用[27]。王成等[28]對68例炎琥寧臨床配伍不良事件進行分析，結果顯示其與維生素B6、轉化糖電解質、洛美沙星、鹽酸川芎嗪、葡萄糖酸鈣等配伍后出現不同程度的白色渾濁、沉淀、絮狀物和膠凍狀結晶等。有研究表明，苦碟子注射液和鹽酸川芎嗪配伍后，配伍液pH較苦碟子氯化鈉注射液減少1.92，不溶性微粒數增加，木犀草素含量降低34%，且含量不穩定[29]。

3 對策與展望

為提高中藥注射劑的穩定性和安全性，可采取以下措施：

3.1控制中藥原材料質量嚴格按照《中藥材生產質量管理規范》（GAP），建立完整的質量管理體系和穩定的藥材基地；政府應加大對藥廠的政策鼓勵和支持，以提高中藥注射劑市場競爭力，生產優質藥品。

3.2生產工藝與劑型優化生產工藝優化方面，包括生產設備的更新和制備工藝的升級，多引進新技術、新設備，采用現代化中藥提取工藝，選用優質的包裝材料。結合文獻研究發現，注射用無菌粉末較為穩定，故其二次開發可成為中藥注射劑發展的重要途徑和方向。但中藥粉針劑的開發需要更深層次的研究，如對有效成分含量、毒性成分及雜質的進一步研究等。

3.3嚴格把握臨床使用臨床使用方面，選用中藥注射劑應嚴格掌握適應癥，選用靜脈注射或滴注給藥的應加強監測。嚴格掌握中藥注射劑的功能主治和用法用量及療程。嚴格按照藥品說明書的推薦劑量、調配要求、給藥速度、療程等使用藥品。不可超劑量、過快滴注和長期連續用藥。嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。用藥前應仔細詢問過敏史，對老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用，加強監測。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，發現異常，立即停藥，并采用積極的救治措施，及時救治患者。

綜上，中藥注射劑在臨床危急重癥的治療中發揮著極其重要的作用，是中醫藥產業不可或缺的組成部分，然目前存在的不良反應問題，將直接影響中藥注射劑的安全性、有效性。故一方面必須嚴控中藥注射劑中藥原材料的質量，優化其生產工藝與劑型；另一方面，在臨床使用中應嚴格把控中藥注射劑的合理使用，提高中藥注射劑的穩定性和安全性，促進中醫藥產業的發展。