白虎加人參湯對2型糖尿病患者氧化應激水平與血清脂聯素的影響

廖思， 劉雪梅， 趙恒俠， 劉德亮， 楚淑芳， 張學文， 李惠林

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033；3.陜西中醫藥大學，陜西咸陽 712000）

隨著人口老齡化及飲食結構的改變，我國糖尿病的患病率逐年攀升，且以2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）居多[1]。T2DM是一種以胰島素抵抗或胰島素敏感性下降為主要特征的內分泌代謝疾病。相關研究[2-3]表明，氧化應激可在T2DM病變中通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）直接損傷β細胞，誘導β細胞凋亡，減少胰島素分泌，進而產生或加重糖尿病。脂聯素（adiponectin，APN）是由脂肪細胞特異性分泌的一種血漿激素蛋白，可調節糖脂代謝，增加細胞對葡萄糖的攝取，抑制炎癥和氧化應激反應[4]。白虎加人參湯出自《傷寒論》，由人參、生石膏、知母、炙甘草、粳米5味藥組成，具有清熱益氣、養陰生津的功效。趙保勝等[5]研究發現，白虎加人參湯除了降糖作用外，還具有一定的抗氧化作用，可防止氧自由基對機體的損害，保護胰島β細胞。T2DM屬中醫學的“消渴”范疇，其基本病機屬“陰虛燥熱”[6]。本研究在控制血糖等西醫治療的基礎上，聯合使用白虎加人參湯治療陰虛熱盛型T2DM患者并觀察其臨床療效，分析其抗氧化應激作用以及對血清APN水平的影響，取得一定的成果，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年2月至2019年2月深圳市中醫院內分泌科門診及住院部收治的確診為陰虛熱盛型T2DM患者，共64例。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各32例。本研究符合醫學倫理要求并獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會糖尿病學分會2017年制定的《中國2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證分型標準 參照2017年世界中醫藥學會聯合會發布的《國際中醫藥糖尿病診療指南》[8]相關標準，中醫證型為陰虛熱盛型。主癥：口大渴，喜冷飲，飲水量多，汗多，乏力，多食易饑，尿頻量多，口苦，溲赤便秘，舌紅苔黃，脈細滑數，或細弦數。

1.3納入標準①符合T2DM的西醫診斷標準；②符合陰虛熱盛型的中醫辨證標準；③18歲≤年齡＜70歲；④過去3個月未曾參加過任何干預性臨床研究；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①合并糖尿病急性并發癥，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷的患者；②有嚴重肝腎功能不全、急性心腦血管疾病或急性感染的患者；③合并惡性腫瘤的患者；④近期（3個月內）服用他汀類藥物、噻唑烷二酮類藥物等抗氧化劑的患者；⑤處于妊娠期或哺乳期等特殊時期的婦女；⑥對本次研究藥物過敏的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 參照2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[7]，給予基礎治療和控制血糖治療。①基礎治療：進行糖尿病健康宣教，包括控制飲食、加強運動及監測血糖等；②控制血糖：選擇合理的口服降糖西藥（噻唑烷二酮類除外）或胰島素，使空腹血糖（FPG）控制在5～7 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）控制在7～10.0 mmol/L。所有西藥由深圳市中醫院藥房提供。4周為1個療程，共治療2個療程。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上給予口服白虎加人參湯治療。藥物組成：太子參30 g、生石膏30 g、知母9 g、炙甘草3 g、山藥15 g，所有藥材由康美藥房提供，并由康美智慧藥房代煎中藥飲片。每日1劑，每劑煎煮后密封分裝為2袋，每袋200 mL，于早晚各服1袋。4周為1個療程，共治療2個療程。

1.6觀察指標

1.6.1 安全性指標 治療期間，觀察2組患者的不良反應情況，監測2組患者的血常規、肝腎功能和心電圖等。

1.6.2 療效性指標 ①糖脂代謝變化情況：采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG、2hPG；采用自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。②氧化應激指標：采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）；采用化學比色法檢測血清丙二醛（MDA）、血清總抗氧化能力（T-AOC）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。③血清APN：使用ELISA法檢測其水平。各項指標均于治療前后各檢測1次。

1.6.3 中醫證候積分 參照2017年世界中醫藥學會聯合會發布的《國際中醫藥糖尿病診療指南》[8]及2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中糖尿病陰虛熱盛型表現，即口大渴、喜冷飲、飲水量多、汗多、乏力、多食易饑、尿頻量多、口苦、溲赤便秘等，按照分級量化表將證候的無、輕、中、重分別計為0、1、2、3分；舌紅、苔黃各計1分，脈細滑數、細弦數各計1分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況，并評價2組的臨床綜合療效。

1.7療效判定標準依據中醫證候積分、FPG、2hPG情況評價療效，評價方法采用尼莫地平法，即：證候積分減少率＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，FPG、2hPG下降至正常范圍，或FPG、2hPG的下降值≥治療前的40%，證候積分減少率≥70%。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，治療前的20%≤FPG、2hPG的下降值＜治療前的40%，30%≤證候積分減少率＜70%。無效：FPG、2hPG無下降，或下降未達到有效標準?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8統計方法采用SPSS23.0統計軟件進行數據的統計分析。計數資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。計量資料用均數±標準差（-x±s）表示，符合正態分布的數據，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的數據采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組T2DM患者基線資料比較治療組32例患者中，男17例，女15例；年齡18～70歲，平均年齡（48.84±5.07）歲；病程（6.6±3.7）年。對照組32例患者中，男13例，女19例；年齡18～70歲，平均年齡（48.91±5.30）歲；病程（7.5±2.9）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組T2DM患者臨床療效比較表1結果顯示：治療8周后，治療組總有效率為90.63%（29/32），對照組為84.38%（27/32），組間比較，治療組的療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病患者臨床療效比較Table 1 Comparison of therapeutic efficacy in theT2DM patients of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組T2DM患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組2型糖尿病患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in theT2DM patients of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組2型糖尿病患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in theT2DM patients of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后5.42± 2.42①②8.01±3.44①組別治療組對照組N/例32 32治療前20.78±2.27 21.02±1.91

2.4 2組T2DM患者治療前后糖脂代謝情況比較表3結果顯示：治療前，2組患者的FPG、2hPG、TG、TC、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FPG、2hPG、TG、TC、LDL-C水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且治療組對 FPG、2hPG、TG、TC、LDL-C水平的下降作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.5 2組T2DM患者治療前后氧化應激水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者的MDA、T-AOC、SOD、GSH-Px水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的MDA水平均明顯下降，T-AOC、SOD、GSH-Px水平均明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），且治療組對MDA水平的下降作用和對T-AOC、SOD、GSH-Px水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組2型糖尿病患者治療前后糖脂代謝情況比較Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes in the T2DM patients of the two groups before and after treatment[±s，c/（mmol·L-1）]

表3 2組2型糖尿病患者治療前后糖脂代謝情況比較Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes in the T2DM patients of the two groups before and after treatment[±s，c/（mmol·L-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組LDL-C 3.65±0.44 3.21± 0.27②③3.79±0.49 3.42±0.39②N/例32 32 32 32時間治療前治療后治療前治療后FPG 8.91±0.81 6.19± 0.12②④9.07±0.87 7.25±0.54②2hPG 11.94±1.71 8.72± 0.66②④12.19±1.64 9.43±0.98②TG 2.41±0.77 1.52± 0.56②③2.57±1.08 1.85±0.55②TC 5.56±1.26 4.64± 0.71②③5.98±1.61 5.09±0.75①

表4 2組2型糖尿病患者治療前后氧化應激水平比較Table 4 Comparison of the oxidative stress levels in the T2DM patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組GSH-Px[ρ/（pg·mL-1）]68.58±3.57 136.42± 10.84②④68.26±4.71 103.62±9.78②N/例32 32 32 32時間治療前治療后治療前治療后MDA[c/（mmol·L-1）]3.97±1.39 3.10± 0.59②④4.12±1.28 3.52±0.42①T-AOC[J/（U·mL-1）]9.49±1.30 11.94± 1.04②④9.29±1.09 10.51±0.79②SOD[J/（U·mL-1）]67.78±15.22 84.65± 10.11②④65.18±17.00 72.22±4.88①

2.6 2組T2DM患者治療前后血清APN水平比較表5結果顯示：治療前，2組患者的血清APN水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清APN水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組2型糖尿病患者治療前后血清APN水平比較Table 5 Comparison of the serum adiponectin level in the T2DM patients of the two groups before and after treatment[-x±s，ρ/（mg·L-1）]

2.7安全性評價治療期間，2組患者生命體征監測無明顯異常，均未出現嚴重不良反應，血常規、肝腎功能和心電圖檢查均未見明顯異常改變。

3 討論

2型糖尿?。═2DM）是一種臨床常見的慢性內分泌代謝紊亂疾病，其發病機制尚不完全清楚，可能與機體糖代謝、脂代謝等的代謝途徑紊亂有關，可引發腦梗塞、冠心病、腎衰竭、失明等嚴重并發癥，具有較高的致殘率和死亡率，嚴重影響患者的身心健康及生活質量。已有研究[10-12]表明，T2DM患者體內含有較高的氧化應激水平，氧化應激產生的活性氧作為一種信號分子，能夠激活多種細胞應激敏感通路，干擾細胞信號通路，致使脂質代謝紊亂，阻斷胰島素作用通路，產生胰島素抵抗。Brownlee M[13]的研究發現，高血糖環境下組織細胞內線粒體呼吸鏈的活性氧簇產生過多，其與血管內皮的一氧化氮（NO）相互作用，影響醛糖還原酶激活、糖化終產物、蛋白激酶C及己糖胺等途徑，從而推動T2DM并發癥的進展。

氧化應激是機體受到多種因素刺激后，氧自由基產生過多，氧化程度超過氧化物的清除能力，打破了正常氧化還原動態平衡，過多的NO與氧自由基生成羥自由基和過氧硝基陰離子，進而引起組織損傷[14]。T2DM患者葡萄糖和糖化血紅蛋白的自氧化可產生氧自由基，發生氧化應激。T-AOC是機體抗氧化物質及對抗過氧化損傷能力的總和，反映機體抗氧化水平，可作為疾病的診斷和預測指標。SOD是機體抗氧化物質，可清除超氧陰離子的自由基，充分發揮抗氧化作用。高血糖狀態下SOD的非酶糖基化使其活性降低，氧自由基代謝活躍。GSH-Px具有保護細胞膜結構和功能完整性的作用，以避免氧化物的干擾和損害。MDA是不飽和脂肪酸的分解產物，反映機體脂質過氧化的程度。降低T2DM患者體內氧化應激水平，可控制胰島素抵抗的進展，從而減緩T2DM并發癥的發生發展。本研究結果表明，白虎加人參湯可以降低T2DM患者血清MDA水平，提高T-AOC、SOD、GSH-Px水平，提示白虎加人參湯可以通過抑制氧化應激反應，改善糖、脂代謝紊亂，從而發揮降糖、降脂的作用。

APN是由脂肪細胞特異性分泌的一種血漿激素蛋白，是調節糖、脂代謝的重要細胞因子。APN能逆轉高糖對胰島β細胞的糖毒性作用，改善β細胞分泌缺陷[15]，通過增加胰島素顆粒的轉運及胞吐，促進第一時相胰島素的分泌[16]。王妹等[17]通過分析T2DM患者血清APN與氧化應激的相關性，發現氧化應激增加可降低血清APN水平。張磊等[18]研究證實APN在高糖壞境下可通過抑制P38 MAPK信號通路發揮提高INS-1細胞增殖活性和改善氧化應激的作用。本研究結果表明，白虎加人參湯可提高機體血清APN水平，增加對胰島β細胞的保護作用，改善氧化應激水平，以達降糖的目的。

根據T2DM多表現為多食、多飲、多尿、消瘦以及尿有甜味等臨床特征，可將其歸屬于中醫學“消渴病”范疇，其發病病機總屬陰虛燥熱，以陰虛為本，燥熱為標。消渴病日久，耗氣傷陰、陰損及陽則陰陽俱虛，久病入絡則血脈瘀滯，氣血逆亂，臟腑受損則可出現雀目、瘡癤癰疽、中風、水腫等變證。白虎加人參湯首見于《傷寒論》，具有清熱益氣、養陰生津的功效?！督饏T要略》曰：“渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之?！崩顤|垣提出：“津液不足，結而不潤，皆燥熱為病”的理論，在《脾胃論》中主張“膈消者，以白虎加人參湯主之”。白虎加人參湯由人參、生石膏、知母、炙甘草、粳米5味藥組成，方中以生石膏為君，功專清肺胃之熱邪，甘寒之石膏，既可清陽明之內熱，又能滋養肺胃之陰液；伍歸肺胃腎經之知母，宣氣分之郁熱，瀉無根之腎火。粳米生胃津，益胃氣，因藥房無粳米提供，故用健脾益胃之山藥代替；甘草和胃養陰；人參助正氣而益真陰，協同白虎諸藥化其燥熱，益氣生津，邪熱自可頓消，消渴可愈。在現代研究方面，曹瑛等[19]運用白虎加人參湯聯合西藥達美康治療T2DM患者54例，發現基礎治療加用白虎加人參湯可顯著改善患者消谷善饑、煩渴引飲等臨床癥狀，調節血糖、血脂、胰島素水平，且對肝腎功能無影響。侯亞莉等[20]的臨床觀察發現，白虎加人參湯可有效改善T2DM患者口干多飲、倦怠乏力等臨床癥狀，并能發揮抗氧化、清除自由基的作用。由此可見，白虎加人參湯可能通過多條通路、不同靶點以增強機體抗氧化應激水平，加強對胰島細胞的保護作用，進而延緩T2DM的發病進程，但其具體分子機制還有待于進一步研究。

綜上所述，白虎加人參湯治療陰虛熱盛型T2DM患者，療效確切，可顯著改善患者的臨床癥狀和體征，降低血糖、血脂指標，增強抗氧化應激反應，提高患者血清APN水平，值得在臨床上推廣使用。