加味五苓散對(duì)陽(yáng)虛血瘀型射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的影響

翁惠珍， 趙華云， 彭毅， 羅智敏， 黃嘉文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院心內(nèi)科，廣東佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）屬心功能衰竭的一種特殊類型，是由于各種類型心血管事件累積損傷心肌，持續(xù)存在病理改變引起心室舒張受損伴收縮力輕微下降，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）趨向正常，出現(xiàn)肺水腫及機(jī)體缺氧能量供應(yīng)不足等為表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。HFpEF患者在心力衰竭住院患者比重中約占半數(shù)以上，并與死亡率及發(fā)病率顯著相關(guān)[2]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2018年心衰指南[3]中明確了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）中的地位，阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)在降低心血管終點(diǎn)事件及改善預(yù)后方面顯示了較高治療價(jià)值，但對(duì)于HFpEF患者的預(yù)后試驗(yàn)結(jié)果欠理想。HFpEF與HFrEF相比，在病理發(fā)生機(jī)制方面存在差異性，但相關(guān)研究尚未有定論。針對(duì)病理機(jī)制環(huán)節(jié)干預(yù)HFpEF預(yù)后的治療手段尚缺乏有力的依據(jù)支持，防治策略主要圍繞危險(xiǎn)因素控制及癥狀緩解。中醫(yī)治療HFpEF的方藥組成多種多樣，但均具有多靶點(diǎn)干預(yù)疾病發(fā)展和逆轉(zhuǎn)其病理改變的作用，在HFpEF治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能綜合治療并有效改善患者的臨床癥狀?；诖?，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，觀察加味五苓散治療陽(yáng)虛血瘀型HFpEF的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2016年9月～2018年9月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院心內(nèi)科收治的西醫(yī)診斷為HFpEF，中醫(yī)辨證為陽(yáng)虛血瘀證的住院患者，共80例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各40例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2014年我國(guó)發(fā)布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[4]中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[5]中關(guān)于陽(yáng)虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在35～75歲；③心功能為Ⅱ～Ⅲ級(jí)（NYHA分級(jí)）；④根據(jù)2位副主任醫(yī)師共同評(píng)定符合中醫(yī)陽(yáng)虛血瘀證型，中醫(yī)證候總積分≥3分；⑤知情并接受本臨床觀察的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①心功能不全急性加重、冠狀動(dòng)脈痙攣或栓塞、心肌炎、水電解質(zhì)失衡的患者；②合并有嚴(yán)重原發(fā)病（如呼吸衰竭、肝腎功能不全等）且難以糾正的患者；③有未控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或惡性腫瘤患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤依從性差，未按規(guī)定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方案

1.5.1 對(duì)照組 依據(jù)西醫(yī)指南給予規(guī)范的抗HFpEF治療，包括：①利尿劑依據(jù)患者水鈉潴溜程度、24 h出入量及體質(zhì)量變化調(diào)整，并可根據(jù)病情加重程度由口服改為靜推；②血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及β-受體阻滯劑調(diào)整和控制血壓；③2型糖尿病患者給予調(diào)控血糖、冠心病患者給予抗血小板、調(diào)脂等針對(duì)基礎(chǔ)病的治療。8周為1個(gè)療程。

1.5.2 試驗(yàn)組 在抗HFpEF治療基礎(chǔ)上給予加味五苓散治療。（1）抗HFpEF治療：與對(duì)照組相同。（2）中藥治療。藥物組成：白術(shù)15 g，澤瀉15 g，豬苓15 g，丹參15 g，茯苓30 g，桂枝10 g，黃芪20 g，桃仁10 g。每日1劑，濃煎至200 mL/袋（中藥煎劑由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮），每天服用1次，每次1袋，8周為1個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)分別于治療前及治療8周后檢測(cè)以下指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，根據(jù)咳喘、身倦乏力或少氣懶言等心衰主癥的嚴(yán)重程度分無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分。②心臟超聲心動(dòng)圖測(cè)量舒張?jiān)缙诘亩獍昕谘鞣逯邓俣扰c二尖瓣環(huán)峰值速度比值（E/e）：指南中建議E/e比值＞15時(shí)，左室充盈壓升高，有力論證患者存在舒張性心力衰竭；當(dāng)E/e比值＜8時(shí)，充分說(shuō)明左室充盈壓無(wú)異常，無(wú)法診斷舒張性心力衰竭；E/e比值處于8～15之間時(shí)，則建議進(jìn)一步檢查。③血清腦鈉肽（BNP）水平：由本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。④6 min步行距離（6MWD）。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。顯效：無(wú)明顯心衰癥狀，心功能提高＞2級(jí)者；有效：1級(jí)＜心功能提高＜2級(jí)者；無(wú)效：心功能無(wú)改善者；惡化：心功能惡化或因急性心衰加重而退出研究者?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組HFpEF患者基線資料比較對(duì)照組40例患者中，男24例，女16例；年齡50～75歲，平均年齡為（56.56±5.09）歲；平均心衰病程為（3.98±1.04）年；心功能Ⅱ級(jí)25例，心功能Ⅲ級(jí)15例。試驗(yàn)組40例患者中，男22例，女18例；年齡53～75歲，平均年齡為（57.64±4.26）歲；平均心衰病程為（3.81±1.34）年；心功能Ⅱ級(jí)24例，心功能Ⅲ級(jí)16例。2組患者的性別、年齡、心衰病程、心功能分級(jí)等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組HFpEF患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療8周后，試驗(yàn)組的總有效率為95.0%（38/40），對(duì)照組為85.0%（34/40），組間比較，試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組HFp EF患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy for HFpEF patients after treatment between the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組HFpEF患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組HFp EF患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組HFp EF患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

治療后7.65± 1.55①②10.05±1.42①組別試驗(yàn)組對(duì)照組N/例40 40治療前16.98±1.38 16.81±1.43

2.4 2組HFpEF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者BNP、6MWD、E/e比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者6MWD、BNP、E/e比值均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)6MWD、BNP、E/e比值等指標(biāo)的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組HFp EF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比值比較Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組HFp EF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比值比較Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組E/e比值17.01±1.71 10.30± 0.82①②16.91±1.61 12.00±1.02①N/例40 40 40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后6MWD（l/m）309.95±18.49 482.10± 9.97①②312.78±17.98 420.06±22.07①BNP[ρ/（pg·mL-1）]356.69±60.15 69.77± 4.82①②355.98±59.43 87.67±8.04①

3 討論

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）是糖尿病心肌病、高血壓性心臟病、房顫等心血管事件累積所引起的心臟循環(huán)障礙癥候群，在老年人及女性人群中常見(jiàn)。HFpEF占心衰患者比例接近半數(shù)，且有逐年攀升的態(tài)勢(shì)[7]。既往研究對(duì)舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）的認(rèn)識(shí)存在局限，新觀點(diǎn)認(rèn)為DHF并非單純以充盈受損為特異性表現(xiàn)，還同時(shí)合并泵功能障礙，HFpEF的命名以LVEF作為界線模糊了心臟收縮及舒張功能異常的絕對(duì)劃分[8]。

HFpEF的發(fā)病關(guān)鍵仍在于舒張功能障礙，表現(xiàn)為舒張?jiān)缙谧笫冶谥鲃?dòng)松弛（左室抽吸泵功能）受損和舒張晚期被動(dòng)順應(yīng)性異常。HFpEF患者肺水腫是心室舒張晚期被動(dòng)順應(yīng)性降低及心肌僵硬度增加的直接結(jié)果，其中心肌硬度高無(wú)法充分接受靜脈回流，而舒張晚期升高的充盈壓引起肺部負(fù)荷，并導(dǎo)致呼吸困難[9]。膠原蛋白總量、Ⅰ型膠原蛋白的豐富度和膠原橋接程度等機(jī)制決定細(xì)胞外基質(zhì)的纖維化程度，對(duì)心室被動(dòng)順應(yīng)性造成影響[10]。因此，抗心肌纖維化是逆轉(zhuǎn)HFpEF患者舒張功能惡化的關(guān)鍵。

BNP是因心肌受損傷和機(jī)械拉伸時(shí)心室肌細(xì)胞分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)激素，心力衰竭病理生理系統(tǒng)被激活時(shí)誘導(dǎo)BNP表達(dá)，制衡過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)。因此，BNP水平是心衰嚴(yán)重程度的標(biāo)志[11]。Watanabe S等[12]研究發(fā)現(xiàn)DHF患者在經(jīng)過(guò)利尿劑及RAAS系統(tǒng)拮抗劑等藥物治療后，穩(wěn)態(tài)下血漿BNP的較高表達(dá)可能反映進(jìn)行性左室纖維化存在。Tsuruda T等[13]報(bào)道BNP亦產(chǎn)生于心臟成纖維細(xì)胞，并通過(guò)cGMP/PKG途徑抑制膠原合成而起到抗纖維化作用。心室中BNP高表達(dá)區(qū)域與纖維化區(qū)域相關(guān)，提示纖維化過(guò)程與局部BNP的產(chǎn)生密切相關(guān)[14]。E/e比值＞15是診斷舒張功能障礙的有力依據(jù)，E/e同時(shí)亦作為HFpEF患者心室重構(gòu)程度、療效評(píng)價(jià)的靈敏指標(biāo)[15]。6 min步行距離（6MWD）受運(yùn)動(dòng)時(shí)最高心泵出量、肌肉利用氧氣的潛力及通氣能力影響，其能簡(jiǎn)易量化HFpEF基線心輸出量、肺阻力等相關(guān)的心肺循環(huán)儲(chǔ)備[16]。

HFpEF及HFrEF為西醫(yī)學(xué)提法，中醫(yī)學(xué)未以LVEF的區(qū)段進(jìn)行心衰類型劃分，亦無(wú)心衰病名，HFpEF辨治可從“三焦”的論述中得到啟發(fā)[17]?！峨y經(jīng)·三十六難》曰：“三焦者，原氣之別使也，主通行諸氣，經(jīng)歷五臟六腑”。三焦不僅為水液代謝樞紐，其貫通五臟六腑，亦是運(yùn)行氣血津液和排泄糟粕通路，為氣機(jī)之總司[18]。三焦之功能涵蓋全身臟腑功能，心衰的三焦論治從心、肺、脾、腎等臟腑辨證。心為五臟中君主之官，心衰以心氣或心陽(yáng)虛衰，氣血運(yùn)行無(wú)力，痰濁、水飲、瘀血病理產(chǎn)物內(nèi)生壅滯三焦，滯于上焦，則心胸滿悶，喘促難臥；阻于中焦，則腹?jié)M納差；留郁下焦，則小便不利、足跗腫脹、按之如泥[19]。其三焦癥候表現(xiàn)與HFpEF的心臟循環(huán)障礙癥候群相同，三焦辨證體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念與西醫(yī)對(duì)心衰綜合征理解的相似性。心衰病機(jī)乃本虛標(biāo)實(shí)，當(dāng)以三焦辨治，溫心陽(yáng)、補(bǔ)心氣，使血行瘀散，水飲痰濕得以溫化，從而發(fā)揮協(xié)調(diào)臟腑、疏利三焦的功效。加味五苓散之基礎(chǔ)方五苓散載自《傷寒論》，具有溫陽(yáng)化氣、利水滲濕之效，功擅“三焦并治”，能溫化上焦，運(yùn)化中焦，通調(diào)下焦[20]。加味五苓散中黃芪、白術(shù)、茯苓助脾化濕；澤瀉、豬苓直利腎與膀胱之水濕，予病邪以通路。佐以桂枝振奮心陽(yáng)，使氣化水蒸；丹參、桃仁加強(qiáng)散瘀通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)提取的白術(shù)內(nèi)脂Ⅰ通過(guò)影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）信號(hào)通路傳遞，控制心腎組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)，減少膠原蛋白Ⅰ生成，阻止纖維化發(fā)展[21]。茯苓素能與醛固酮爭(zhēng)奪心血管內(nèi)皮中醛固酮受體，減弱醛固酮效應(yīng)[22]。黃芪多糖通過(guò)干擾TLR4/NF-KB的轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的抑制作用，最終抑制心室肥厚[23]。成纖維細(xì)胞激活一定程度受半乳糖凝集素3的誘導(dǎo)，丹參酮IIA通過(guò)對(duì)半乳糖凝集素3的抑制發(fā)揮下游環(huán)節(jié)膠原纖維生成減少[24]。江宏等[25]對(duì)50只自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行藥物分組干預(yù)，發(fā)現(xiàn)五苓散高劑量組對(duì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）遏制更顯著，五苓散能降低血清中血管緊張素Ⅱ、醛固酮及心肌組織中AT1 mRNA表達(dá)，并上調(diào)心肌組織ACE2 mRNA表達(dá)，從而發(fā)揮降壓及抗心室重構(gòu)功效。五苓散屬溫陽(yáng)利水方藥，既往研究中多廣泛運(yùn)用于慢性收縮性心力衰竭治療，但對(duì)HFpEF的治療鮮有報(bào)道。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，治療HFrEF有效的益氣溫陽(yáng)利水方劑或中成藥，如芪藶強(qiáng)心膠囊[26]、參附強(qiáng)心湯[27]等，在HFpEF治療中亦作用顯著。魏穎[28]運(yùn)用參附救心湯干預(yù)分別以泵功能障礙和充盈受損為表現(xiàn)的兩種類型心力衰竭，研究結(jié)果提示，溫陽(yáng)利水法在改善兩種不同類型心衰的中醫(yī)證候積分、心功能分級(jí)、Lee氏心衰評(píng)分及BNP水平方面，療效無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。基于中醫(yī)辨證論治理論“異病同治”指導(dǎo)心衰治療，著眼于證型辨證，而非拘泥于某一類型疾病，對(duì)于提高臨床療效具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究結(jié)果顯示，治療8周后，試驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且試驗(yàn)組的6MWD及中醫(yī)證候積分等主觀衡量指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，BNP的表達(dá)水平及評(píng)估形態(tài)學(xué)指標(biāo)E/e比值均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明了加味五苓散在治療陽(yáng)虛血瘀型HFpEF患者方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

綜上所述，HFpEF的治療以改善舒張功能不全及病因控制為其目標(biāo)。加味五苓散藥物組成精簡(jiǎn)，作用靶點(diǎn)多，可通過(guò)抗心肌纖維化的機(jī)制而改善HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐量及提高舒張功能。