新冠疫苗研制，與時(shí)間的賽跑

新冠肺炎正在全球蔓延，現(xiàn)階段無(wú)法預(yù)估疫情將于何時(shí)終結(jié)或者又在何時(shí)會(huì)卷土重來(lái)。面對(duì)疫情，人們最翹首以盼的莫過(guò)于疫苗。但疫苗的研制并非一朝一夕，新冠疫苗的研制就是一場(chǎng)與時(shí)間的賽跑。

疫苗研制長(zhǎng)路漫漫

很多人會(huì)疑惑為何在已有如此眾多疫苗成功的今天，一個(gè)新發(fā)傳染病的疫苗研制要如此之久？

其實(shí)，這首先是由疫苗的運(yùn)作原理決定的。疫苗產(chǎn)生免疫力的效用依賴(lài)于注入機(jī)體后所誘發(fā)的免疫應(yīng)答。簡(jiǎn)單地說(shuō)，是通過(guò)將滅活或減毒的病原體或其部分結(jié)構(gòu)注入體內(nèi)，從而喚醒身體的免疫細(xì)胞來(lái)辨認(rèn)、記憶抗原，并生成針對(duì)性的抗體，由此機(jī)體獲得對(duì)特定病原體的免疫力。

疫苗研制的第一步是臨床前研究，通過(guò)毒株篩選、毒株減毒、穩(wěn)定性研究、疫苗設(shè)計(jì)合成等，研制出候選疫苗。此外，還需要進(jìn)一步開(kāi)展動(dòng)物的藥效試驗(yàn)，選出候選疫苗，這只是疫苗研制萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步。

在全球目前正在研發(fā)的近百個(gè)疫苗中，絕大部分機(jī)構(gòu)只有制作候選疫苗的技術(shù)，這也意味著很多機(jī)構(gòu)的研究只能止步于此。

第二步是三期臨床試驗(yàn)，這是最重要也是最耗費(fèi)時(shí)間的一步。疫苗能否上市，關(guān)鍵還是看三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。一旦成功，疫苗還需進(jìn)行注冊(cè)（企業(yè)準(zhǔn)備好生產(chǎn)車(chē)間等）、生產(chǎn)（培養(yǎng)擴(kuò)增、純化、配制、灌裝、抽查等）、流通（冷鏈運(yùn)輸?shù)龋詈蟛攀鞘褂谩?/p>

之后，還要做Ⅳ期臨床試驗(yàn)，在疫苗注冊(cè)上市后，對(duì)疫苗實(shí)際應(yīng)用人群的安全性和有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

雖然通過(guò)國(guó)家出臺(tái)的相關(guān)政策，可以申請(qǐng)縮短審批時(shí)間，如優(yōu)先審批通道、特殊審批通道等來(lái)壓縮疫苗研制的時(shí)間。但臨床試驗(yàn)的時(shí)間是很難被大量壓縮的，篩選合適的病人入組需要時(shí)間，觀察病人對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)需要時(shí)間。這些都是必要的時(shí)間，是無(wú)法被壓縮提速的。即使特事特辦，完成三期臨床試驗(yàn)，最后得出結(jié)論，證明疫苗有效，最短也需要6個(gè)月的時(shí)間。

三期臨床試驗(yàn)不可少

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是安全性試驗(yàn)，初步考察疫苗對(duì)人體的安全性。受試者一般為健康成年人，人數(shù)在50 人左右，時(shí)間不少于20天。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)是觀察或評(píng)價(jià)疫苗在目標(biāo)人群中是否能獲得預(yù)期效果。要確定疫苗最佳劑量、確定疫苗合適的劑型（是否需要佐劑）、確定疫苗的最佳免疫程序，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)疫苗安全性等。受試者一般為目標(biāo)接種人群，人數(shù)在500人以內(nèi)，時(shí)間至少需要一個(gè)月。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。這是疫苗上市前必須經(jīng)歷的投入最大、風(fēng)險(xiǎn)最高、最為關(guān)鍵的決定性階段，該期是獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段科學(xué)性強(qiáng)，設(shè)計(jì)嚴(yán)格，涉及面廣，實(shí)施起來(lái)非常復(fù)雜。臨床樣本量通常需要成千上萬(wàn)人，通常要觀察一個(gè)流行周期來(lái)確定疫苗對(duì)易感人群的保護(hù)率。而作為新發(fā)傳染病的新冠病毒，還正處于第一個(gè)流行周期，研究時(shí)間最短也要3～5個(gè)月不等。

眾多的疫苗研制也并非一帆風(fēng)順的，研發(fā)失敗在歷史上其實(shí)是很常見(jiàn)的。疫苗失敗的原因，主要就是效果不佳和安全性不夠，一旦無(wú)法通過(guò)三期臨床試驗(yàn)，之前的努力都前功盡棄了。此外，在研究設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)選用和數(shù)據(jù)整理分析等各個(gè)方面，如稍有不慎，都可能導(dǎo)致整個(gè)臨床研究的失敗。

疫苗研制需要多中心合作

要準(zhǔn)確驗(yàn)證疫苗效果，最優(yōu)方案是進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)。所謂多中心臨床試驗(yàn)，是指由多位研究者（機(jī)構(gòu)）按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，各中心試驗(yàn)起止時(shí)間一致，同步評(píng)估研究結(jié)果。

這種試驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)方面能夠?yàn)檠芯康哪繕?biāo)人群在不同地域進(jìn)行“均勻”抽樣提供保障。尤其是當(dāng)不同地域人群中存在潛在的相關(guān)基因型差異，試驗(yàn)效果可能也有所不同。選擇不同地域同步開(kāi)展研究，可以檢驗(yàn)各中心的試驗(yàn)效應(yīng)是否存在異質(zhì)性，有助于驗(yàn)證是否存在影響疫苗效果的相關(guān)潛在因素，也有助于得到一個(gè)更接近總體真實(shí)效應(yīng)的研究結(jié)果。

對(duì)于驗(yàn)證疫苗效果，最好還要有真實(shí)的病毒暴露場(chǎng)景，這樣可以較短時(shí)間獲得直接保護(hù)數(shù)據(jù)。因此，疫苗Ⅲ期臨床研究需要選擇在高流行地區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)國(guó)產(chǎn)疫苗研制來(lái)說(shuō)，Ⅲ期臨床的最好場(chǎng)景就是完成國(guó)內(nèi)外多中心的對(duì)照試驗(yàn)。但目前的情況是國(guó)內(nèi)疫情漸漸平息，缺乏做Ⅲ期臨床真實(shí)場(chǎng)景，因此國(guó)際合作尤為重要。這就需要在國(guó)外有合適的研究者，愿意積極配合中國(guó)的新冠疫苗臨床試驗(yàn)。

以上只是簡(jiǎn)單介紹了一下疫苗研制的過(guò)程。疫苗研制尤其是此次新冠病毒的疫苗研制還有很長(zhǎng)的路要走，遇到的困難也遠(yuǎn)比我們想象的要多，目前的研制速度已經(jīng)創(chuàng)下了歷史速度。