“補腎通絡(luò)方”聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌31例臨床研究

蔡夢夢 高靜東 宋 卿

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇蘇州215103）

骨轉(zhuǎn)移癌是由原發(fā)組織、器官的腫瘤細(xì)胞通過血液、淋巴等途徑轉(zhuǎn)移至骨骼而形成的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤[1]。臨床主要癥狀是持續(xù)性疼痛、病理性骨折、高鈣血癥等，影響患者的生活質(zhì)量，亦會致脊髓及神經(jīng)根壓迫，嚴(yán)重者危及生命[2]。臨床治療包括放射核素治療、化學(xué)治療、靶向治療、止痛藥物治療、局部熱療、神經(jīng)阻滯、神經(jīng)毀損、外科手術(shù)治療等，獲得了一定的療效，但這些治療方法也同時會帶來很多不良反應(yīng)。例如雙磷酸鹽會引起頜骨壞死及流感樣癥狀，放射治療會引起周圍正常組織損傷，鎮(zhèn)痛治療會引起嚴(yán)重的便秘等，影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)早在春秋戰(zhàn)國時期即有骨轉(zhuǎn)移癌的相關(guān)概念，并根據(jù)其疼痛劇烈、有骨質(zhì)破壞等表現(xiàn)將其歸屬于“骨痹”“骨蝕”“骨疽”等范疇[3]。我們提出“腎絡(luò)空虛，瘀血阻絡(luò)”是骨轉(zhuǎn)移癌形成機理的假說，臨床在常規(guī)使用唑來膦酸進(jìn)行骨保護(hù)治療的基礎(chǔ)上運用補腎通絡(luò)方干預(yù)效果明顯，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2019年7月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的骨轉(zhuǎn)移癌患者70例，隨機分為治療組和對照組各35例，研究過程中治療組脫落4例，對照組脫落3例。治療組完成31例：男20例，女11例；平均年齡（68.94±10.853）歲；其中肺癌11例，前列腺癌7例，消化道腫瘤5例，其他腫瘤8例。對照組完成32例：男20例，女12例；平均年齡（69.50±10.629）歲；其中肺癌13例，前列腺癌8例，消化道腫瘤5例，其他腫瘤6例。2組患者性別構(gòu)成、年齡、原發(fā)腫瘤部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《PET-CT診斷學(xué)》[4]，需同時具備以下兩項診斷標(biāo)準(zhǔn)始得確診：（1）原發(fā)病灶經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；（2）經(jīng)影像學(xué)檢查符合惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證型參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]符合腎虛證、血瘀證的證型標(biāo)準(zhǔn)，主癥及兼癥均需至少具備2項。主癥：關(guān)節(jié)疼痛或腰膝酸軟，耳鳴耳聾，發(fā)脫齒搖，夜尿頻繁，舌質(zhì)紫暗或有瘀點、瘀斑或舌下脈絡(luò)迂曲擴張等。兼癥：偏腎陰虛者，夜寐不安、煩熱汗多、兩顴潮紅、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)等；偏腎陽虛者，怕冷懼寒、面白肢涼、疲倦乏力、自汗、舌淡胖、脈沉細(xì)等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～90歲；符合骨轉(zhuǎn)移癌診斷，簽署知情同意書；無重要臟器功能嚴(yán)重?fù)p害；1個月內(nèi)未接受過放化療或影響骨代謝的治療；預(yù)計生存期>3個月；Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS評分）≥40分；無中藥過敏史且愿意口服中藥治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 骨轉(zhuǎn)移病灶不明確者；患有影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病者；圍妊娠期及哺乳期婦女；正在參加其他臨床試驗者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 資料不全，影響療效或安全性判斷者；納入后不配合用藥者；納入后突發(fā)與本研究無關(guān)的危及生命狀況者。

2 治療方法

2.1 對照組 單獨予唑來膦酸注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號：181106104）4 mg，加入100 mL生理鹽水中靜注15～30 min，每4周用藥1次。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎通絡(luò)方口服。組方：熟地黃15 g，山萸肉15 g，骨碎補15 g，透骨草15 g，蜈蚣2條，山慈菇15 g，皂角刺15 g，生蒲黃10 g，五靈脂10 g。由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院統(tǒng)一煎煮后統(tǒng)一劑量包裝，1劑中藥煎劑分2袋，每日1劑，早晚飯后各服1袋。

2組均以4周為1個療程，連續(xù)觀察3個療程，結(jié)束后評價療效。觀察期間根據(jù)病情變化給予常規(guī)對癥處理，并按照三階梯止痛法給予鎮(zhèn)痛治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 疼痛數(shù)字評分法（NRS）評分 分別于治療前及治療3個療程后，采用疼痛NRS評分由患者對其感痛程度作出評分，分值越高疼痛越劇烈。

3.1.2 生活質(zhì)量測定量表評分 分別于治療前及治療3個療程后，采用EORTC生命質(zhì)量測定量表QLQ-C30（V3.0）對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評分。該表共30個條目，包括5個功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會功能）、3個癥狀領(lǐng)域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）、1個總體健康狀況和6個單一領(lǐng)域。功能領(lǐng)域、總體健康狀況領(lǐng)域與生活質(zhì)量成正比，癥狀領(lǐng)域積分與生活質(zhì)量成反比。

3.1.3 中醫(yī)癥候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]及《腎虛證癥狀量化等級評判標(biāo)準(zhǔn)的研究》[7]，分別于治療前及治療3個療程后對患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行評分，并以此判斷療效。臨床痊愈：經(jīng)治療證候積分減少≥90%；顯效：經(jīng)治療證候積分減少≥70%，<90%；有效：經(jīng)治療證候積分減少≥30%，<70%；無效：經(jīng)治療證候積分減少不足30%。

3.1.4 骨轉(zhuǎn)移灶變化情況 分別于治療前1個月內(nèi)及治療3個療程結(jié)束后進(jìn)行影像學(xué)檢查，前后對比并進(jìn)行療效評價。采用WHO診療標(biāo)準(zhǔn)，分為4級。完全緩解（CR）：經(jīng)影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移病灶消失；部分緩解（PR）：經(jīng)影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移病灶縮小；穩(wěn)定（NC）：經(jīng)影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移病灶無明顯變化；進(jìn)展（PD）：經(jīng)影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移灶增大，或發(fā)現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移部位。有效率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；受益率（%）=（CR+PR+NC）/總例數(shù)×100%。

3.1.5 骨代謝生化指標(biāo) 分別于治療前及治療3個療程后檢測2組患者尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（NTx）、血清堿性磷酸酶（AKP）、血清乳酸脫氫酶（LDH）。

3.1.6 不良反應(yīng) 監(jiān)測2組患者治療期間骨髓抑制、肝腎功能異常、發(fā)熱、脊髓壓迫癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并記錄相應(yīng)的處理措施。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（±s）表示，否則用中位數(shù)（四分位間距）表示。計數(shù)資料采用χ2檢驗，最小理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher確切概率法；有序等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。對比2 組療效的計量資料需先確定樣本是否符合正態(tài)分布及方差齊性，若符合則用兩獨立樣本t檢驗，反之則用Mann-Whitney U檢驗；觀察治療前后療效的計量資料需先確定樣本是否符合正態(tài)分布，若符合則用配對t檢驗，反之則用Wilcoxon檢驗。所有統(tǒng)計分析選擇95%為可信區(qū)間，認(rèn)為P<0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后疼痛NRS評分比較 治療組治療前疼痛NRS評分為（2.10±1.955）分，治療后為（0.84±1.393）分；對照組治療前疼痛NRS評分為（1.94±1.501）分，治療后為（1.03±1.425）分。2 組患者治療前疼痛NRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2 組患者評分均明顯低于本組治療前（P<0.05），治療組明顯低于對照組（P<0.05）。

3.3.2 2組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 結(jié)果見表1。治療后2組患者癥狀領(lǐng)域評分均明顯低于本組治療前（P<0.05），治療組明顯低于對照組（P<0.05）；治療后治療組總體健康領(lǐng)域評分明顯高于治療前（P<0.05）。

3.3.3 2組患者中醫(yī)癥候療效比較 見表2。治療組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。

3.3.4 2組患者治療后骨轉(zhuǎn)移灶恢復(fù)情況比較 見表3。2組均無患者能達(dá)到完全緩解，組間數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3.5 2組患者治療前后骨代謝生化指標(biāo)比較 見表4。

3.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察期間，治療組有1例肝功能異常，1例腎功能異常，2例發(fā)熱；對照組有2例肝功能異常，2例腎功能異常，3例發(fā)熱。經(jīng)對癥治療后，患者癥狀均緩解。骨相關(guān)并發(fā)癥方面，治療組有1例患者出現(xiàn)脊髓壓迫癥，對照組有2例患者出現(xiàn)脊髓壓迫癥。2組不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

4 討論

骨轉(zhuǎn)移癌是腫瘤患者最常見的死亡原因之一[8]。多種腫瘤均可轉(zhuǎn)移至骨，臨床以乳腺 癌（47%～85%）、前 列 腺 癌（33%～85%）、肺癌（30%～55%）等原發(fā)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移最為常見[9]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療骨轉(zhuǎn)移癌方面多以緩解疼痛、預(yù)防并處理骨相關(guān)事件、改善患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量為主要目標(biāo)[10]。唑來膦酸作為雙膦酸鹽類藥物，其機制可能是通過與骨基質(zhì)的緊密貼附，干擾破骨細(xì)胞的附著，同時降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨質(zhì)破壞過程，最終起到骨保護(hù)作用[11-14]。但雙磷酸鹽類藥物同時會引起包括發(fā)熱、流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、疲勞、胃腸道不適等在內(nèi)的常見不良反應(yīng)以及腎毒性、食道損傷、電解質(zhì)紊亂、頜骨壞死等在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨，骨生髓，骨轉(zhuǎn)移癌多由腎精虧損、骨髓空虛所致。骨轉(zhuǎn)移癌是癌癥患者病至晚期的臨床表現(xiàn)，“久病及腎”“久病入絡(luò)”，多伴有面色黧黑、肌膚甲錯、舌質(zhì)紫暗有瘀斑等血瘀證表現(xiàn)，實則是由于疾病日久引起絡(luò)脈瘀阻不通，臟腑肌肉失養(yǎng)所致。骨轉(zhuǎn)移癌患者常伴有劇烈骨痛，且疼痛固定不移，更佐證了“不通則痛”的瘀滯表現(xiàn)。中醫(yī)藥在治療骨轉(zhuǎn)移癌，特別是改善相關(guān)并發(fā)癥方面具有獨特的優(yōu)勢，根據(jù)“腎主骨生髓”理論，多從腎論治[15]。“補腎通絡(luò)方”方中熟地黃、山萸肉取自養(yǎng)精種玉湯，取其補腎之功；生蒲黃、五靈脂合為失笑散，取其活血止痛之意。骨碎補以其能入腎治骨而得名，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，骨碎補能促進(jìn)骨對鈣的吸收，有利于骨損傷的修復(fù)，同時可推遲骨細(xì)胞的退行性病變[16]。透骨草為治療骨痹之要藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌作用。蜈蚣為蟲類藥，性善走竄，有良好的通絡(luò)止痛功效。山慈菇及皂角刺均有解毒散結(jié)之功，為抗腫瘤常用藥。諸藥合用，共奏補腎活血、通絡(luò)止痛之效。

表1 治療組與對照組治療前后生活質(zhì)量評分比較 單位：分

表2 治療組與對照組中醫(yī)癥候療效比較 單位：例

表3 治療組與對照組治療后骨轉(zhuǎn)移灶恢復(fù)情況比較 單位：例

表4 治療組與對照組治療前后尿NTx、血清AKP、血清LDH 含量比較

本研究結(jié)果表明，在對骨轉(zhuǎn)移癌患者運用唑來膦酸進(jìn)行骨保護(hù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用補腎通絡(luò)方可以有效控制疼痛，提高患者生活質(zhì)量，同時可以改善患者中醫(yī)臨床癥狀，明顯降低骨代謝生化指標(biāo)尿NTx水平。尿NTx是骨質(zhì)遭到破壞后形成的終產(chǎn)物，故考慮補腎通絡(luò)方的作用機制可能是通過抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨質(zhì)破壞從而達(dá)到骨保護(hù)作用。由于血清AKP及血清LDH值相較于尿NTx值可靠性及特異性均不足，故有待做進(jìn)一步相關(guān)性研究。下一步擬聯(lián)合外院，采用多中心、雙盲、平行對照方法，進(jìn)一步擴大樣本量，延長臨床觀察時間，以期更準(zhǔn)確地評估補腎通絡(luò)方的遠(yuǎn)期療效。同時開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，探索補腎通絡(luò)方治療骨轉(zhuǎn)移的分子機制。