慢性心力衰竭患者血清Cat S、TSP-1水平變化及意義

穆艷會，王永輝，劉東梅

1天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院，天津 301900；2天津市薊州區(qū)邦均醫(yī)院

慢性心力衰竭(CHF)是以心臟循環(huán)障礙為主要特征的心血管疾病，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段[1]。CHF患者的預后普遍較差，據統計，CHF患者的年均病死率達30%～50%，患病后女性患者的5年生存率為38%，而男性僅為25%[2]。組織蛋白酶S(Cat S)屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族的一員，其可降解細胞內外正常蛋白質，具有廣泛的生物學功能，相關研究[3，4]顯示，Cat S在高血壓、急性心肌梗死等心血管疾病中呈異常表達，動脈粥樣硬化是缺血性心血管疾病的病理基礎。研究[5]顯示，Cat S參與了動脈粥樣硬化的形成，并對斑塊的穩(wěn)定性有重要調節(jié)作用。血小板反應蛋白-1(TSP-1)是一種血管生成抑制因子，近年來研究[6]顯示，TSP-1可活化轉化生長因子-β1(TGF-β1)，在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。然而目前少有血清Cat S、TSP-1與CHF患者預后相關性的報道，二者能否用于評估患者的預后尚不清楚。本研究旨在探討血清Cat S、TSP-1在CHF患者中的表達，并進一步分析兩指標對患者預后的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年6月于我院接受治療的153例CHF患者作為研究對象(CHF組)。納入標準：①診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中的相關規(guī)定[7]；②均無心肌梗死病史；③紐約心臟病協會(NYHA)分級在Ⅱ～Ⅳ級；④依從性良好，積極配合實驗人員的研究工作；⑤對本次研究知情同意。排除標準：①合并有惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、血液系統等疾病；②合并有肝、腎、肺、腦等重要臟器功能障礙；③合并心肌梗死、急性心肌炎等其他類型的心臟疾病；④近3個月接受過抗炎、激素等治療；⑤伴有甲狀腺功能亢進或減退癥；⑥CHF急性期后病情穩(wěn)定<1周；⑦隨訪不足12個月。CHF組男88例、女65例，年齡51～79(62.34±7.52)歲，體質量指數17.36～24.39(22.03±2.08)kg/m2，有吸煙史56例(36.60%)。病因：冠心病68例，高血壓47例，其他38例。NYHA分級：Ⅱ級48例，Ⅲ級62例，Ⅳ級43例。另選取同期于我院查體健康的志愿者60例作為對照組，男38例、女22例，年齡50～77(61.35±6.18)歲，體質量指數17.22～24.93(22.21±1.94)kg/m2，有吸煙史19例(31.67%)。兩組研究對象的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 血清Cat S、TSP-1、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平檢測 CHF組于入院當天、對照組于體檢日抽取空腹靜脈血5 mL，離心(3 000 r/min)10 min后，提取血清，置于-20 ℃冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清Cat S、TSP-1水平，按照BIO-RAD 680酶標儀及其相應試劑盒操作說明書進行。采用電化學發(fā)光法檢測血清NT-proBNP水平，按照Roche Elecsys 2010電化學全自動免疫分析儀和相應試劑盒操作說明書進行。

1.3 心功能指標檢測 采用彩色超聲診斷儀(SONOS 1000 型)測量患者左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LVEDV)，采用改良Simpson法測量左室射血分數(LVEF)，均取3個心動周期的平均值。

1.4 隨訪 CHF患者均進行為期12個月隨訪，隨訪期間患者均嚴格按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》進行規(guī)范性治療，統計患者在隨訪期間出現心力衰竭病情發(fā)展、心力衰竭加重再住院、心源性死亡及全因死亡的情況，出現任意一項或多項則認為預后不良，納入到預后不良組(42例)，其余納入到預后良好組(111例)。

2 結果

2.1 兩組血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及心功能指標比較 CHF組血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV均高于對照組，而LVEF低于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 兩組血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及心功能指標比較

2.2 不同心功能分級的CHF患者相關指標比較 不同心功能分級CHF患者的血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV、LVEF整體比較存在統計學差異(P均<0.05)，Ⅳ級CHF患者血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV高于Ⅲ級和Ⅱ級，LVEF低于Ⅲ級和Ⅱ級(P均<0.05)，Ⅲ級的血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV高于Ⅱ級，LVEF低于Ⅱ級(P均<0.05)，見表2。

表2 不同心功能分級的CHF患者相關指標比較

注：與Ⅱ級相比，aP<0.05；與Ⅲ級相比，bP<0.05。

2.3 不同預后情況的CHF患者相關指標比較 預后不良組血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV均高于預后良好組，而LVEF低于預后良好組(P均<0.05)，見表3。

表3 不同預后情況的CHF患者相關指標比較

2.4 CHF患者血清Cat S、TSP-1與心功能指標的相關性 CHF患者血清Cat S與NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相關(r分別為0.536、0.391、0.568，P均<0.05)，血清TSP-1與NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相關(r分別為0.573、0.402、0.534，P均<0.05)，血清Cat S、TSP-1與LVEF呈負相關(r分別為-0.581、-0.487，P均<0.05)。

2.5 血清Cat S、TSP-1對CHF患者預后的預測價值 ROC曲線分析結果顯示(圖1)，血清Cat S、TSP-1對CHF患者預后均有一定預測價值，曲線下面積分別為0.729(95%CI：0.638～0.820)、0.781(95%CI：0.687～0.874)，最佳截斷值分別為62.12 ng/mL、9.47 μg/L，靈敏度分別為88.10%、73.80%，特異度分別為50.50%、79.30%，約登指數分別為0.386、0.531；二者聯合對CHF患者預后預測靈敏度為92.86%(39/42)，特異度為70.27%(78/111)，約登指數為0.631。

圖1 血清Cat S、TSP-1對CHF患者預后的ROC曲線

3 討論

心血管疾病一直是我國重要的公共衛(wèi)生問題，據我國2017年的心血管病報告顯示[8]，我國的心血管病患者人數約達2.9億，心力衰竭患者人數達450萬，且心力衰竭患病率及病死率仍處于持續(xù)上升階段，在居民疾病死亡構成中所占的比例超過40%。CHF作為各種心臟疾病的終末階段，其病死率明顯高于其他心血管疾病，給患者家庭及社會帶來沉重的疾病負擔。血清學指標檢測具有采樣方便、檢測操作相對簡單、重復性好等特點，且通過檢測一些與CHF密切相關的血清學指標，不但能較好反映機體的心功能和病情嚴重程度，還可對患者治療療效、預后情況進行預測，為治療和預后提供可靠的輔助指標[9]。

本研究結果顯示，CHF組的血清Cat S、TSP-1均明顯高于對照組，這與相關研究[10]結果一致。有研究[11]顯示，在腫瘤壞死因子-ɑ、白細胞介素-6等炎癥因子的刺激下，內皮細胞及血管平滑肌細胞會分泌Cat S，而CHF是一種炎癥性疾病，由此可以推測血清Cat S在CHF患者中呈異常高表達可能是受到部分炎癥因子的刺激。TSP-1主要由血小板α顆粒、成纖維細胞、血管內皮細胞等分泌，正常情況下TSP-1表達水平較低，但在血管粥樣硬化病變處可發(fā)現TSP-1表達水平明顯上升[12]，這可能是導致CHF患者血清TSP-1異常升高的原因之一。NT-proBNP是臨床應用最為廣泛的心功能評估指標，其在心肌受損時會被分泌釋放入血，且半衰期長、體外較為穩(wěn)定，可用于CHF患者預后的評估[13]；LVEDD、LVEDV均是反映左心室結構變化的重要指標，心室重構是CHF的病理基礎，因此CHF患者的心室結構指標均會出現一定程度異常[14]；LVEF是反映左心室收縮能力的指標，其數值過低往往代表了心肌收縮能力下降，預示心功能不全[15]。本研究結果還顯示，CHF患者血清Cat S、TSP-1與NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相關，與LVEF呈負相關，提示血清Cat S、TSP-1與CHF患者的心功能密切相關。組織蛋白酶是溶酶體內的蛋白水解酶，共有12種亞型，Cat S便是其中較為常見的一種亞型，其可促使單核細胞及平滑肌細胞遷移至動脈內膜下，導致內膜、中膜厚度增加，促進斑塊的形成[16]。此外，Cat S 可降解動脈壁的彈性蛋白層，降解膠原和纖維帽，進而增加斑塊的不穩(wěn)定性，促進斑塊破裂，增加急性血栓形成的風險[17]。Cheng等[18]通過動物實驗證實，高血壓性心力衰竭大鼠心肌組織中的Cat S mRNA水平明顯升高，且與LVEF呈負相關。由此可推測，Cat S可通過促進斑塊形成、破裂來參與心血管疾病的發(fā)生，進而影響患者的心功能。TSP-1由3個不對稱亞基組成，單個亞基由備解素樣type Ⅰ重復序列、表皮生長因子樣type Ⅱ重復序列等組成，具有促進血小板激活和聚集以及急性血栓形成的作用[19]。TGF-β1是在心肌纖維化過程中起重要作用的細胞因子，但需要在活化后才能發(fā)揮其致纖維作用，TSP-1的type Ⅰ重復序列可結合TGF-β1，激活TGF-β1，引起膠原合成增多，進而促進心肌纖維化的進展[20]。由此可見，TSP-1可通過促進心肌纖維化來促進心室重構，進而導致患者心功能受損。

本研究結果顯示，預后不良組血清Cat S、TSP-1水平均明顯高于預后良好組，且ROC曲線分析結果顯示，血清Cat S、TSP-1對CHF患者預后均有一定預測價值，二者聯合診斷可進一步提高對CHF患者預后的預測價值。提示血清Cat S、TSP-1水平與患者的預后情況密切相關，這可能是因為兩指標均參與了CHF的發(fā)生發(fā)展，在CHF的疾病進展中起到重要作用，進而可通過檢測其水平來預測患者預后。

綜上所述，CHF患者血清Cat S、TSP-1水平升高，且其水平與患者心功能密切相關；聯合檢測兩指標有助于CHF患者預后判斷。