炎癥在急性腎損傷向慢性腎臟病轉變中的作用及機制研究進展

韓曉麗，喬晞

1山西醫科大學,太原030001；2山西醫科大學第二臨床醫院

急性腎損傷(AKI)是由多種病因引起的腎功能快速下降而出現的復雜臨床綜合征，其發病率逐年上升，病死率居高不下，是腎臟病中的急危重癥。既往觀點認為，AKI后腎功能恢復的患者遠期預后良好。但近年研究證明，AKI是引起慢性腎臟病(CKD)的重要原因，AKI增加了CKD的風險[1]。目前AKI向CKD轉變的機制尚未闡明，因此缺乏有效的干預手段。研究認為，炎癥在AKI向CKD轉變過程中發揮重要作用。AKI發生后會持續觸發炎性反應，通過激活炎癥信號通路[2]，導致腎臟纖維化。因此，研究AKI后炎癥發生機制對早期發現、早期治療AKI及抑制AKI向CKD 的進展有重要意義。現就炎癥在AKI向CKD轉變中的作用及機制研究進展綜述如下。

1 炎癥在AKI向CKD轉變中的作用

AKI是一種炎性疾病。最近的臨床和實驗研究表明，AKI引起慢性炎癥和腎臟纖維化[3]。AKI后腎臟存在持續慢性炎癥反應，即使腎功能部分或完全恢復，炎癥因子均有一定程度升高。Basile等[4]對大鼠單側腎臟缺血再灌注損傷(IRI)模型的研究發現，AKI后持續炎癥反應與患側腎臟密切相關，摘除患側腎臟后，炎癥反應明顯減弱，并且CKD的發病率也隨之下降。Zager等[5]研究發現，小鼠單側IRI 3周后腎組織中促炎細胞因子如單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增多，而抗炎細胞因子如血紅素氧化酶-1(HO-1)、白細胞介素-10(IL-10)減少，導致促炎與抗炎反應間的不平衡，從而引發腎臟炎癥，進一步加重腎損傷。以上研究均證明，炎癥在AKI-CKD轉變過程中起重要作用。

2 AKI向CKD轉變中發揮作用的相關炎癥細胞和炎性因子

AKI后炎癥反應的發生主要通過炎性細胞浸潤而實現[6]。炎性細胞浸潤于腎組織，通過釋放炎性因子激活相關信號通路產生炎癥反應，進一步加重腎損傷。

2.1 AKI后與CKD轉變相關的炎癥細胞

2.1.1 中性粒細胞 研究發現，IRI或腎毒性損傷導致的AKI時，腎臟中中性粒細胞浸潤顯著增加[1]。在順鉑誘導的小鼠AKI模型中,浸潤的中性粒細胞促進IL-6、IL-1β和IL-18表達增加，引發炎癥反應加重腎損傷[7]。此外，中性粒細胞浸潤于受損部位，還可通過釋放大量彈性蛋白酶和溶酶體參與炎癥反應，但確切機制有待深入研究。

2.1.2 單核巨噬細胞 AKI損傷早期即出現巨噬細胞募集與活化，大量的巨噬細胞通過分泌細胞因子促進炎癥反應，加重腎損傷發生。研究發現，巨噬細胞在損傷早期分化為促炎表型M1[8]，在損傷發生后即遷移至腎臟壞死細胞部位并產生促炎因子導致AKI；而在修復期，巨噬細胞變成抗炎表型M2，主要參與抗炎反應并促進腎小管上皮細胞增生，參與急性期的損傷修復。但M2型巨噬細胞的持續浸潤會導致CKD的發生。

2.1.3 樹突狀細胞(DC) DC是一種重要的免疫細胞，在腎臟中主要分布于腎小管間質。AKI后DC在趨化因子作用下從腎小管間質進入腎臟淋巴組織，通過產生TNF、IL-6、MCP-1，加重腎損傷[9]。此外，缺血缺氧性腎損傷后，長時間低氧促進DC成熟并在成熟因子協助下誘導T細胞免疫反應，通過分泌細胞因子、活化巨噬細胞等效應細胞以及誘導抗體產生，進一步加重腎損傷。

2.1.4 淋巴細胞 淋巴細胞，尤其是CD4+T細胞，亦參與AKI的病理生理過程。AKI后大量T細胞轉移至損傷部位，通過調節其他免疫細胞及分泌炎癥因子,參與AKI的損傷過程。研究顯示，小鼠腎臟IRI后6周，腎臟出現萎縮，病理表現為腎小管受損及腎間質纖維化，同時腎臟T細胞數量顯著增多，并分泌大量炎癥因子和趨化因子，產生炎癥反應[10]，進一步損害腎功能。

此外，T細胞的不同亞群在AKI腎損傷中起不同作用。Th1細胞、Th17在加重腎損傷中起主要作用。Th1主要分泌IFN-γ，通過信號傳導與轉錄激活因子-4(STAT4)介導細胞免疫反應加重腎損傷。Th17是新發現的一類CD4+T細胞亞類。初始T細胞在TGF-β和IL-6的刺激下，通過維甲酸相關孤核受體γT(ROR-γT)依賴途經分化成Th17細胞。Th17 細胞通過分泌IL-17和IL-23等炎癥因子，誘導中性粒細胞浸潤腎臟，加重AKI后的炎癥反應。在IRI和膿毒血癥AKI模型中，敲除IL-17A 基因能顯著抑制腎臟中性粒細胞浸潤和腎小管壞死，并保護腎功能[11]。最新研究顯示，特異性敲除CD4+T細胞內NF-κB抑制物激酶β會導致腎組織中趨化因子CCL20分泌增多，趨化大量Th17細胞浸潤于腎臟，誘導TNF-β、IL-1β等炎癥因子分泌，加重腎臟炎癥反應[12]。

2.1.5 自然殺傷(NK)細胞 NK細胞是一類天然存在的具有自然殺傷細胞功能的淋巴細胞。它們直接殺死受感染的細胞并產生多種細胞因子，包括IFN-γ和TNF。NK細胞被認為在IRI后腎損傷中通過分泌細胞因子激活巨噬細胞和中性粒細胞，促進炎癥的發生，加重腎損傷。另有報道，NK細胞可通過介導腎小管上皮細胞凋亡加重腎損傷。關于NK細胞在AKI向CKD轉變過程中的作用的報道較少，具體機制有待進一步研究。

2.1.6 腎小管上皮細胞 AKI發生時，部分腎小管上皮細胞發生上皮-間充質轉化(EMT)，分泌促炎和促纖維化因子，啟動炎癥和纖維化反應[13]。已有研究表明，腎損傷激活的鋅脂蛋白轉錄因子(Snai1)和Twist1(一種關鍵的EMT誘導轉錄因子)可誘導EMT。單側輸尿管梗阻的AKI模型中[14]，與對照組相比，近端小管上皮細胞特異性Snai1基因敲除動物的炎癥反應明顯減弱。上皮細胞廣泛受損、炎性細胞浸潤、成纖維細胞和表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的肌成纖維細胞增生，致使受損細胞外基質重塑不良、修復失調，造成持續的慢性炎癥和纖維化，促進AKI 進展為CKD。

2.1.7 內皮細胞 腎臟IRI后，內皮細胞轉變成纖維表型遷移至腎間質，通過破壞微血管完整性使內皮細胞功能受損。損傷的內皮細胞釋放大量MCP，MCP激活并誘導單核巨噬細胞浸潤于血管損傷部位，通過釋放多種炎性介質引發炎癥聯級反應，使內皮功能紊亂。由于內皮細胞的再生能力有限，內皮細胞損傷和丟失的嚴重程度可能決定腎臟損傷是否可逆。

2.2 AKI后與CKD轉變相關的炎癥因子

2.2.1 IL-6 IL-6在免疫炎癥中起重要作用。Kielar等[15]研究發現，腎缺血損傷后腎臟IL-6合成增加主要來源于巨噬細胞。IL-6通過激活STAT3促進MCP-1基因表達，調節IL-1β和TNF-α，從而增強機體炎癥反應。

2.2.2 轉化生長因子-β(TGF-β) TGF-β正常表達時能抑制炎癥和細胞增生、調節細胞生長分化和免疫，而過度表達則引起炎癥和纖維化。AKI時巨噬細胞產生大量TGF-β，其持續高表達TGF-β/ Smad3通路異常激活，誘導腎小管上皮細胞凋亡和細胞外基質沉積，引起腎臟纖維化和炎癥。

2.2.3 TNF TNF是一種重要的炎癥因子。AKI發生時，巨噬細胞及樹突狀細胞均可產生TNF。研究顯示，腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(TWEAK)是TNF超家族的新成員之一，是一種新型的調節腎小管上皮細胞CXC趨化因子配體16(CXCL16)表達的調控因子[16]。AKI后腎臟中成纖維細胞生長因子誘導-14(Fn14)表達增加，TWEAK通過與其受體Fn14結合激活TWEAK/Fn14信號通路，調控腎小管上皮細胞CXCL16表達增加，CXCL16通過激活核因子κB(NF-κB)通路趨化T細胞及NK細胞向炎癥和損傷部位募集，促進炎癥反應加重腎損傷。

3 炎癥在AKI向CKD轉變中的作用機制

3.1 細胞死亡 AKI(包括缺血性損傷和腎毒性損傷)后，與細胞死亡相關的Nlrp3(Nlrp3)炎性小體表達增加。Nlrp3炎性小體使半胱天冬酶-1前體(pro-caspase-1)激活為活化的caspase-1，并介導IL-1β和IL-18的成熟及釋放，由此啟動Nlrp3-caspase-1介導的細胞死亡過程[17]。然而，細胞死亡亦可通過識別損傷相關分子模式(DAMPs)啟動信號級聯反應并促進大量炎癥因子釋放，產生強烈的炎癥反應，形成細胞死亡—炎癥的惡性循環[18]。此外，DAMPs可激活組織中的Toll樣受體(TLRs)，其中僅表達于單核巨噬細胞的TLR4可激活下游髓樣分化因子88(MyD88)依賴的TLR4/MyD88信號通路，刺激炎癥因子的合成及釋放，誘導炎癥反應，阻礙腎組織的正常修復過程，最終導致腎臟纖維化。

3.2 細胞周期阻滯 細胞周期阻滯在G2/M期是AKI后CKD發生的重要機制。當發生反復和嚴重的損傷時，腎小管上皮細胞出現異常修復，細胞周期阻滯于G2/M期，產生促炎和促纖維化因子，通過旁分泌途徑作用周圍周細胞和成纖維細胞。Yang等[19]認為，AKI發生時，諸多近端腎小管細胞進入細胞周期，并被阻滯于G2/M期，并通過激活c-Jun基末端激酶(JNK)信號瀑布，誘導局部和全身炎癥反應，釋放促炎細胞因子、破壞組織結構，進一步促進G2/M期阻滯，促進增殖和纖維化相關因子釋放，啟動慢性炎癥過程，導致腎臟纖維化和持續性腎功能障礙。

3.3 微血管損傷 研究顯示，小動脈和毛細血管是AKI血管損傷的主要靶點[20]。AKI后持續的炎癥反應，通過釋放炎性介質使得內皮細胞表面黏附分子高表達。高表達內皮細胞白細胞黏附分子1(ELAM-1)、細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)可促進中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞黏著，導致血管內皮功能受損，加重腎損傷。微血管稀疏是AKI的一種重要病理特征，可導致組織缺氧。Friederich-Persson等[21]對腎缺氧誘導的AKI模型研究表明，僅腎臟缺氧就足以增加尿蛋白排泄、波形蛋白表達和炎癥細胞浸潤。低氧誘導因子(HIF)是細胞對低氧反應的主要調控因子[22]。Kapitsinou等[23]在小鼠AKI模型中發現，內皮細胞HIF2的缺乏增加了損傷相關的炎癥和纖維化。這可能是一個新的治療靶點。

3.4 免疫衰老 老年患者是AKI和CKD的高危人群。越來越多的流行病學研究顯示，老齡化的存在可嚴重增加AKI向CKD進展的風險，慢性炎癥亦越來越成為這一轉變過程的重要因素。隨著年齡的增長，人體細胞發生衰老，成為引發炎癥的另一個原因。

最近的一項研究發現，Nlrp3炎性小體是與年齡相關的炎性小體[9]。隨著年齡的增長，衰老細胞會持續觸發Nlrp3炎癥小體釋放。在大鼠腹腔感染性膿毒癥AKI模型中，NIrp3炎性小體通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路使其下游炎癥因子IL-1β和IL-18釋放增加而加重機體的炎癥反應，從而加重膿毒性AKI。此外，AKI后，在老年小鼠腎臟中形成多個三級淋巴組織(TLTs)，TLT是一種誘導型的異位淋巴組織，在各種病理性的慢性炎癥條件下形成，如自身免疫、慢性排斥和感染[24]。TLT啟動炎癥部位免疫反應，產生大量IFN和TNF等促炎細胞因子，導致腎實質損傷。

α-klotho是公認的抗衰老因子[25]，在遠曲腎小管上皮細胞中高表達[26]。AKI后Klotho 蛋白表達明顯減少導致抗炎作用減弱，進一步加重腎損傷。

4 針對炎癥的靶向干預

盡管人們對AKI-CKD的轉變機制進行了廣泛研究，但抑制AKI進展到CKD的治療效果并未顯著提高。有報道稱，AKI后腎臟修復開始時，巨噬細胞炎癥表型轉變為抗炎表型的介質可能是潛在的治療靶點[27]。α-klotho表達減少可加速細胞和組織的衰老過程，抑制其表達的下降從而增強其抗炎作用可能在AKI后的修復階段起重要作用。因此，α-klotho的高表達可能是阻斷AKI-CKD的潛在治療方法，但需進一步證實。內源性HIF在AKI過程中發揮細胞特異性保護作用。Zhang等[28]證明，在NKT細胞中，HIF2限制NKT細胞的細胞毒性并抑制炎癥，說明內源性HIF可在AKI-CKD過程中發揮細胞特異性保護作用。因此激活HIF帶來的抗炎作用，將是一個潛在的治療靶點。目前仍沒有抑制AKI-CKD這一轉變過程的可靠措施。因此，開發新的靶向干預治療措施仍是重要的研究目標。

綜上所述，AKI后即使腎臟功能完全恢復，亦可能進展為CKD。AKI后細胞死亡、細胞周期阻滯、微血管損傷及免疫衰老導致的慢性炎癥均在AKI向CKD的轉變過程中發揮重要作用，但炎癥的具體作用機制復雜，有待進一步深入研究。盡管在發病機制這一領域進行了廣泛研究，靶向干預AKI-CKD的治療措施并未顯著改善AKI預后，開發新的治療措施仍是值得深入研究的課題。