血清PTX3、Cav-1水平對急性腦梗死溶栓治療患者近期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

王愛明，梁勇，劉欣

鐵嶺市中心醫(yī)院，遼寧鐵嶺 112000

急性腦梗死(ACI)又被稱為急性缺血性腦卒中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的急性血栓形成是其致病的主要因素之一，患者起病急、病情進(jìn)展快、預(yù)后較差[1]。靜脈溶栓是早期疏通閉塞血管的首選治療方式，可有效疏通血管，然而靜脈溶栓治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致顱內(nèi)出血，且有出現(xiàn)溶栓后再次梗死概率。此外，靜脈溶栓對于大血管閉塞的患者再通率較低。因此，即使是在治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行了靜脈溶栓的患者，其預(yù)后情況仍需關(guān)注[2]。正五聚蛋白3(PTX3)與超敏C反應(yīng)蛋白同屬于正五聚蛋白家族，PTX3可由炎癥因子刺激血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌生成，且其可進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[3]。王金成等[4]研究顯示，PTX3與ACI患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。陷窩蛋白1(Cav-1) 在內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中表達(dá)豐富，其可通過調(diào)控機(jī)體血腦屏障、炎癥反應(yīng)等途徑來影響ACI的進(jìn)展[5]。鐘義良等[6]研究顯示，Cav-1是ACI患者早期神經(jīng)功能降低的獨(dú)立影響因素。PTX3、Cav-1與ACI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前少有PTX3、Cav-1與ACI患者靜脈溶栓后預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道，二者能否用于評估患者靜脈溶栓后的預(yù)后情況尚不清楚。2018年6月～2019年2月，我們探討了血清PTX3、Cav-1水平對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月～2019年2月于我院接受治療的ACI患者153例作為ACI組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關(guān)內(nèi)容[7]；②發(fā)病時(shí)間<6 h；③腦CT檢查結(jié)果顯示無明顯早期腦梗死低密度改變；④年齡18～80歲；⑤臨床資料完整；⑥患者家屬對本次研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次行溶栓治療者；②有顱內(nèi)出血者；③近2周內(nèi)有嚴(yán)重外傷、近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死史；④合并惡性腫瘤者；⑤癡呆患者；⑥既往有腦卒中史、腦手術(shù)史、腦損傷史。153例ACI患者中，男90例、女63例，年齡53～72(62.54±5.86)歲，體質(zhì)量指數(shù)17.21～26.26(21.02±2.32)kg/m2。合并基礎(chǔ)疾病：高血壓66例，糖尿病39例，吸煙史65例。另選取同期于我院體檢者100例作為對照組，均無心腦血管疾病、炎癥性疾病，男61例、女39例，年齡50～75(63.24±6.31)歲，體質(zhì)量指數(shù)17.02～26.05(21.42±2.85)kg/m2。合并基礎(chǔ)疾病：高血壓32例，糖尿病23例，吸煙史35例。兩組研究對象的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 靜脈溶栓 ACI組均采用尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓，將100萬～150萬IU的尿激酶(山東北大高科華泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013020)溶于100～200 mL的生理鹽水中，靜脈滴注，在靜脈溶栓治療24 h后開始口服阿司匹林(陜西渭南華仁制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054944)，100 mg/次，1次/d，共3個(gè)月。

1.3 血清PTX3、Cav-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100-β檢測 ACI組于入院時(shí)、對照組于體檢時(shí)抽取空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h，3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β，相關(guān)試劑盒購于卡邁舒(上海)生物科技有限公司，相關(guān)檢測均嚴(yán)格遵循對應(yīng)試劑盒的操作指南進(jìn)行。

1.4 隨訪 ACI組在治療3個(gè)月后進(jìn)行門診復(fù)查，采用改良的Rankin評分(mRS)評估患者的預(yù)后情況，mRS分為7個(gè)等級[8]，0：完全無癥狀；1：僅存在不影響日常生活和工作的癥狀；2：輕度殘疾，不需要他人照理日常生活，但無法獨(dú)自完成病前所有活動(dòng)；3：中度殘疾，日常生活部分需要幫助，能獨(dú)立行走；4：中重度殘疾，日常生活需要幫助，難以獨(dú)立行走；5：重度殘疾，日常生活完全依賴他人，臥床；6：死亡。mRS等級為0～1判定為預(yù)后良好，納入到預(yù)后良好組；mRS等級為2～6判定為預(yù)后不良，納入到預(yù)后不良組。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β水平比較 ACI組血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β水平均高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β水平比較

2.2 不同預(yù)后情況的ACI患者相關(guān)指標(biāo)比較 預(yù)后不良組血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β水平及mRS評分均高于預(yù)后良好組(P均<0.05)，見表2。

表2 不同預(yù)后情況的ACI患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 ACI患者血清PTX3、Cav-1與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson分析顯示，ACI患者血清PTX3與NSE、S100-β、mRS評分均呈正相關(guān)(r分別為0.259、0.289、0.368，P均<0.05)，血清Cav-1與PTX3與NSE、S100-β、mRS評分均呈正相關(guān)(r分別為0.273、0.302、0.414，P均<0.05)。

2.4 血清PTX3、Cav-1對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，血清PTX3對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后預(yù)測的ROC曲線下面積為0.788(95%CI：0.718～0.858)，最佳截?cái)嘀禐?.55 μg/L，則靈敏度為72.00%，特異度為71.70%，約登指數(shù)為0.437；血清Cav-1對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后預(yù)測的ROC曲線下面積為0.831(95%CI：0.765～0.896)，最佳截?cái)嘀禐?2.00 μg/L，靈敏度為69.90%，特異度為86.70%，約登指數(shù)為0.566；血清PTX3、Cav-1聯(lián)合對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后的預(yù)測的靈敏度和特異度分別為80.65%、80.00%，約登指數(shù)為0.606。見圖1。

3 討論

腦卒中在全球是僅次于缺血性心臟病的第二大死亡原因，而在我國是第一位死亡原因，急性缺血性腦卒中是其主要類型，占69.6%～70.8%[9]。ACI患者因急性血栓形成導(dǎo)致供應(yīng)腦部血流的血管腔狹窄甚至閉塞，使得腦組織出現(xiàn)缺血缺氧，因此盡早疏通堵塞血管以恢復(fù)血流是治療ACI患者的關(guān)鍵。尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑等藥物靜脈溶栓是目前最主要恢復(fù)血流措施，可有效疏通血管[10]。然而溶栓藥物會(huì)對人體的正常凝血系統(tǒng)造成一定影響，可增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且在溶栓治療后，閉塞血管在恢復(fù)血流灌注時(shí)會(huì)出現(xiàn)缺血再灌注損傷[11]；此外藥物溶栓后依然存在15%左右的狹窄區(qū)域再次閉塞率[12]。由于并發(fā)癥和溶栓后再次梗死的存在，部分患者在治療后預(yù)后依然較差，據(jù)統(tǒng)計(jì)，ACI患者在發(fā)病3個(gè)月時(shí)病死率為9%～9.6%，而致殘率為34.5%～37.1%[13，14]。因此ACI患者的近期預(yù)后是臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題。

圖1 血清PTX3、Cav-1對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后的ROC曲線

PTX3是一種與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的蛋白，位于人第3號(hào)染色體q25，具有激活蛋白-1、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等多個(gè)增強(qiáng)子結(jié)合位點(diǎn)，其表達(dá)水平可有效反映局部動(dòng)脈壁損傷后的炎癥反應(yīng)程度[15]。陷窩蛋白包括3種亞型，其相對分子質(zhì)量為21～24 kD，Cav-1是目前研究較多的一種陷窩蛋白，其可調(diào)控機(jī)體血腦屏障、炎癥反應(yīng)，對ACI患者有一定的保護(hù)作用[16]。本研究結(jié)果顯示，ACI組的血清PTX3、Cav-1水平均高于對照組，提示PTX3、Cav-1在ACI患者血清中呈異常升高。PTX3的分泌會(huì)受到炎癥反應(yīng)影響，在腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等促炎因子的刺激下，血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的PTX3會(huì)明顯增多[17]，進(jìn)而導(dǎo)致血清PTX3水平上升。ACI是一種炎癥性疾病，因此在炎癥環(huán)境的基礎(chǔ)下血清PTX3水平會(huì)異常升高。有研究[18]顯示，ACI患者PTX3水平升高到底峰值的時(shí)間短于超敏C反應(yīng)蛋白，是一種敏感的局部炎癥標(biāo)志物。Cav-1在ACI患者血清中升高的具體機(jī)制尚不清楚，ACI患者Cav-1分泌增多可能是機(jī)體的一種代償機(jī)制，以減輕腦缺血導(dǎo)致的不良影響，然而具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。NSE、S100-β均是反映神經(jīng)功能的細(xì)胞因子，其水平越高代表機(jī)體神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組的血清PTX3、Cav-1、NSE、S100-β水平及mRS評分均明顯高于預(yù)后良好組，且ACI患者血清PTX3、Cav-1與NSE、S100-β、mRS評分均呈正相關(guān)，說明血清PTX3、Cav-1與ACI患者的預(yù)后和神經(jīng)功能受損情況存在一定相關(guān)性。PTX3可通過以下方式影響ACI的疾病進(jìn)展[19]：①可與成纖維細(xì)胞生長因子-2結(jié)合，降低血小板穩(wěn)定性、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成；②PTX3具有促炎作用，可加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥性損傷，增加斑塊的不穩(wěn)定性；③PTX3可上調(diào)組織因子的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Cav-1可通過調(diào)控緊密連接蛋白5及基質(zhì)金屬蛋白酶來維護(hù)血腦屏障的完整性，從而減輕腦缺血后炎性反應(yīng)[20]，Choi等[21]研究顯示，Cav-1缺陷的小鼠與野生型小鼠相比，在發(fā)生腦缺血后的腦水腫程度明顯更嚴(yán)重，而增加Cav-1的表達(dá)后腦水腫程度則可得到明顯改善，說明Cav-1具有腦保護(hù)作用。此外，本研究結(jié)果還顯示，血清PTX3、Cav-1對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后均有一定預(yù)測價(jià)值，血清Cav-1對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后預(yù)測的ROC曲線下面積達(dá)到0.831，但其靈敏度較低。二者聯(lián)合診斷時(shí)靈敏度和約登指數(shù)均較單一檢測有所提高，說明二者聯(lián)合可進(jìn)一步提高對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，血清PTX3、Cav-1水平在ACI患者中呈異常升高，二者聯(lián)合檢測對ACI溶栓治療患者近期預(yù)后有較高的預(yù)測價(jià)值。