經陰道三維超聲檢測子宮內膜-肌層結合帶對IVF-ET妊娠結局的預測價值

陳麗榮，黃 靜，張步林，程立雪，李麗鵬，肖維維，黃彥妮

(1.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院超聲科，廣西柳州545006；2.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院生殖醫學科，廣西柳州545006)

0 引 言

子宮內膜-肌層結合帶(Junctional Zone, JZ)是內膜下一個獨立的子宮肌層功能單元，分布有獨特模式的雌孕激素受體，是一種激素依賴性的結構，在卵巢激素的調控下發生周期規律性收縮，調控妊娠以外的子宮蠕動。子宮蠕動的起源完全來自JZ，參與生殖過程的多個環節，如精子的運輸、胚胎的植入、早孕保護等，而螺旋動脈的重建，子宮內膜和蛻膜的發育也高度依賴于JZ的活性[1]。

子宮腺肌病是導致JZ異常的最常見的病變，主要發病人群為30～50歲的婦女。文獻報道，根據子宮切除手術后的病理檢查結果，其發病率為8%～27%[2]，在復發性流產及體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer, IVF-ET)失敗的患者中發病率為35%～38%[3]，35.1%的子宮腺肌病合并子宮內膜異位癥[3]。研究表明，JZ異常導致不孕、流產及異位妊娠發生的可能[1-7]。在接受IVF-ET的患者中，JZ異常會影響胚胎的成功植入[3,8-10]。

子宮腺肌病的病理改變是子宮內膜細胞向子宮肌層的遷移伴隨著不同程度的肌肉肥大，這是MRI和超聲評價JZ的解剖病理學基礎[11-14]。雖然MRI具有操作者依賴性低、圖像變異性小和可重復的優點，但高成本和有限的可用性是制約核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)臨床常規應用的主要因素。而操作簡單的經陰道超聲(Transvaginal Ultrasound, TVUS)是評價JZ特征的常規有效工具[12-14]。然而，用2D-TVUS很難在所有正交平面上顯示JZ，并且對操作者的高度依賴性限制了其實用性。而在3D-TVUS獲得的子宮冠狀切面上可以對JZ進行準確的評估[3,12-16]。研究證明，通過3D-TVUS技術，可以評估JZ的外側和基底部的微小變化，以彌補二維超聲的局限性，提高診斷的準確性。此外研究表明，JZ的3D-TVUS評估具有良好的觀察者間和觀察者內的變異性[15]。然而，JZ影響子宮容受性的機制目前尚不清楚，其在不孕癥患者中的研究仍然很少。

因此，本研究目的是通過3D-TVUS對接受IVF-ET的不孕患者于人絨毛膜促性腺激素(Human Chorionic Gonadotrophin, HCG)注射日進行JZ形態和厚度分析，評估JZ對IVF-ET妊娠結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年5月至2019年10月，在廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院生殖中心進行IVF-ET的128例女性不孕患者，年齡為20～50歲，平均(32.8±4.0)歲。根據IVF-ET后的妊娠情況分為妊娠組與非妊娠組。IVF-ET后胚胎植入成功要滿足以下條件：β-人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平＞1 000 IU，以及超聲檢查發現宮內妊娠征象。

1.2 檢測儀器及方法

使用GE Voluson E8超聲診斷儀，陰道容積探頭(頻率2.8～10 MHz)。在IVF-ET移植前一天進行常規陰道超聲檢查。檢查內容包括：對盆腔器官的常規二維超聲評估以排除任何異常，測量子宮內膜厚度及評估內膜形態和內膜血流。為了評估JZ，使用3D-TVUS獲得子宮冠狀面視圖，操作如下：子宮聲像圖放大到屏幕的一半；掃描角度為120°；掃描速度從中等調整到最高速；3D取樣框超過子宮漿膜1 cm。在子宮長軸切面清晰顯示內膜后，即刻啟用三維超聲檢查模式，應用容積對比成像(Volume Contrast Imaging, VCI)軟件，然后對多平面圖進行操作，直到獲得滿意的子宮外部輪廓和宮腔冠狀面圖像。采用VCI技術(2 mm層厚)進行渲染成像。采集后，將三維成像數據儲存于儀器中以進行后續離線分析。

在冠狀面上，JZ表現為子宮內膜周圍的低回聲區。因此，JZ測量僅在使用VCI的3D冠狀平面上進行。評估高回聲子宮內膜組織對低回聲JZ的破壞和浸潤，并測量JZ厚度(內膜基底層至外肌層內層的距離，如圖1所示)。記錄JZ最大厚度(dJZmax)、最小厚度(dJZmax)和最大厚度與最小厚度之差值(ΔdJZmax-min)。dJZmax和dJZmin被定義為在子宮任何水平(子宮底或前、后或側壁)的冠狀或縱切面上測量的最大和最小JZ厚度。根據2015年國際子宮形態超聲學評估共識聲明[17]，本研究資料JZ形態異常為：JZ連續性中斷或不清晰、內膜下線狀高回聲或芽狀高回聲、內膜島或囊腫、JZ增厚等(如圖2所示)。所有患者的JZ測定均在人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日進行。

圖1 3D-TVUS評估JZFig.1 The 3D-TVUS evaluation of JZ

1.3 統計方法

圖2 JZ異常典型病例Fig.2 Typical cases of JZ abnormality

使用SPSS 22.0統計軟件包對資料進行統計學分析，計量資料采用±s表示，兩組間計量資料數據比較采用成組t檢驗，兩組間計數資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。構建受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic, ROC)曲線，計算JZ預測IVF-ET妊娠結局的靈敏性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及準確性。

2 結 果

2.1 兩組間年齡與子宮內膜厚度比較

妊娠組與非妊娠組年齡分別為(32.5±4.1)歲、(33.2±3.9)歲，內膜厚度分別為(8.0±1.2) mm、(7.8±1.2) mm，兩者差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組間dJZmax、dJZmin及ΔdJZmax-min比較及ROC曲線分析

圖3 妊娠組與非妊娠組之間的dJZmax、dJZmin及ΔdJZmax-min比較Fig.3 Comparison of dJZmax，dJZminand ΔdJZmax-min between pregnancy and non-pregnancy groups

JZ結果如圖3所示，與妊娠組相比，非妊娠組dJZmax及ΔdJZmax-min顯著增加(P＜0.01)，而兩組間dJZmin比較無統計學意義(P＞0.05)。當dJZmax截止值為6.75 mm時，診斷敏感度為94.4%，特異度為62.5%，陽性預測值為72%，陰性預測值為92%，準確性為94%，ROC曲線下的面積為0.872(95%可信區間為0.811～0.932)；當ΔdJZmax-min截止值為3.75 mm時，診斷敏感度為91.7%，特異度為69.6%，陽性預測值為75%，陰性預測值為89%，準確性為92%，ROC曲線下的面積為0.865(95%可信區間為0.80～0.931)。

2.3 dJZmax、ΔdJZmax-min取一定截止值時兩組間妊娠率比較

dJZmax截止值為7 mm時，兩組妊娠率比較有統計學意義(χ2=46.73,P＜0.01)(如表1所示)，表明dJZmax＞7 mm時，妊娠率顯著降低。ΔdJZmax-min截止值為4 mm時，兩組妊娠率比較有統計學意義(χ2=44.73,P＜0.01)(如表2所示)，表明ΔdJZmax-min＞4 mm，妊娠率顯著降低。

表1 dJZmax截止值為7 mm的妊娠率Table 1 Rates of pregnancy when the cut-off value of dJZmax is 7 mm

表2 ΔdJZmax-min截止值為4 mm的妊娠率Table 2 Rates of pregnancy when the cut-off value of ΔdJZmax-min is 4 mm

2.4 JZ形態異常對IVF-ET妊娠率的影響

兩組JZ形態異常比較有統計學意義(χ2=18.78，P＜0.01)(表3)，表明JZ形態異常對妊娠有影響，結果顯示患者JZ形態異常IVF-ET妊娠失敗的可能性是正常的5.42倍(RO=5.42，95%可信區間為2.45～11.97)。

表3 JZ形態異常對妊娠率的影響Table 3 The influence of JZ abnormality on pregnancy rate

3 討 論

3.1 JZ對IVF-ET妊娠結局的影響

本研究結果顯示，非妊娠組患者的特征是JZ厚度增加或/和形態異常，dJZmax＞7 mm時，IVF-ET妊娠失敗的診斷敏感度為94.4%，特異度為62.5%，陽性預測值為72%，陰性預測值為92%，準確性為94%，提示JZ異常應視為與生殖性能差有關的病變。子宮蠕動活動起源于JZ，其特征是蠕動波在整個月經周期內變化[1,6]。JZ異常可導致子宮蠕動異常，認為是胚胎植入失敗的原因[8-10]。胚胎移植前高頻宮縮可降低妊娠成功率，妊娠丟失被認為是由于JZ的異常收縮所致。研究表明，在接受IVF-ET治療的患者中，JZ增厚應視為植入失敗的風險指標，與胚胎質量或不育亞型無關[3-6,9]，較低的妊娠率與胚胎著床前子宮高頻收縮有關，可能導致胚胎從子宮腔排出。在IVF-ET計劃中，受孕周期的特點是JZ蠕動活動減少，而妊娠率較低則與胚胎植入前JZ蠕動增加有關[3-4,8]。增厚的JZ可引發由細胞因子和/或前列腺素介導的炎癥反應[22]，而炎癥因子產生是導致增厚JZ蠕動異常的原因[18]。本研究結果表明，JZ增厚或/和形態異常有助于解釋妊娠失敗的可能原因，JZ形態異常導致IVF-ET失敗的可能性是正常的5.42倍(RO=5.42，95%可信區間為2.45～11.97)，因此，在IVF-ET中應常規使用3D-TVUS評估JZ厚度與形態，可作為其結果的重要預測指標。而JZ異常收縮可能在IVF-ET后異位妊娠率和宮內宮外復合妊娠率較高中起作用[1]。對于JZ增厚＞12 mm的情況，可給予促性腺激素釋放激素類似物3～6個月，然后重新評估JZ的厚度，再根據評估結果決定是否進行移植胚胎[6]。

3.2 子宮腺肌癥對IVF-ET妊娠結局的影響

子宮腺肌病是引起JZ改變的最常見疾病，本組資料中超聲診斷子宮腺肌病占35.16%，有其他粘膜下肌瘤、多囊卵巢綜合征等均可引起JZ改變。然而對于子宮腺肌病目前尚無標準的影像學診斷標準，而且患者通常合并子宮內膜異位癥或平滑肌瘤，因此在診斷、選擇最佳治療方案和評估治療反應時具有挑戰性，這也是導致不孕癥的主要原因。子宮腺肌病與不良的妊娠結局相關，患者更容易遭受中期流產、先兆子癇、胎盤異常、早產和胎兒低出生體重等情況。本研究中，有患者JZ增厚IVF-ET種植成功，但在超聲隨訪中發現妊娠預后不良如圖4所示。這些并發癥主要是由于深部胎盤功能受損所致，其中JZ起重要作用。因此，在反復流產和IVF-ET反復失敗的不孕婦女中，應特別尋找子宮腺肌癥JZ的變化特點[19]。隨著超聲技術的不斷進步，3D-TVUS越來越廣泛地應用于不孕癥的診治工作中。而隨著對JZ的深入研究，TVUS對子宮腺肌病的診斷具有較高的敏感性和特異性[15,20]。在3D-TVUS冠狀面切面上可以使用與MRI相似的參數來評估JZ，VCI技術的應用使得3D-TVUS比2D-TVUS更能準確地顯示JZ的變化，可用于早期疾病的診斷與療效評估[2-3,12-16]。

圖4 IVF-ET后21天，JZmax 8.9 mm，妊娠囊預后不良Fig.4 A poor prognosis of gestational sac，the JZmax is 8.9 mm on the 21st day after IVF-ET

3.3 3D-TVUS檢測JZ的臨床意義

IVF-ET的成功取決于子宮內膜容受性和胚胎質量之間復雜的相互作用，超聲評價內膜容受性的指標有內膜厚度、形態、內膜血流、內膜收縮性、JZ等，而JZ對妊娠的影響是近年來比較熱門的研究領域，JZ在調控生育和成功妊娠機制中有重要的作用[1-5]。本研究結果表明，JZ可能在IVF-ET妊娠結局預測中發揮重要作用，JZ異常是影響患者IVF-ET妊娠成功率的主要因素，這一結果證實JZ異常可能導致生殖障礙和不良妊娠結局。

4 結 論

本研究表明JZ增厚及形態異常的影響IVF-ET妊娠的成功率。因此，JZ可作為一項IVF-ET妊娠結局的常規預測指標，JZ異常可能會導致IVF-ET妊娠失敗，建議每位IVF-ET患者使用3D-TVUS來評價JZ的功能狀態，選擇合適的種植窗，從而提高妊娠成功率。

今后的工作中，將擴大樣本量進一步研究JZ對IVF-ET妊娠結局的影響程度，尤其是對JZ異常患者藥物治療后觀察其變化，評估這些變化對IVF-ET的影響，從而進一步提高妊娠率。