李斯特菌腦膜炎1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

彭 芳， 李余霞， 王慶松， 范 進(jìn)

李斯特菌顱內(nèi)感染常見(jiàn)于新生兒及免疫缺陷者，我們?cè)诖藞?bào)道1例無(wú)免疫缺陷的54歲成年女性李斯特菌顱內(nèi)感染合并敗血癥病例。該患者在抗感染治療獲全身中毒癥狀明顯減輕的情況下出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)局灶性損害及情感障礙，繼續(xù)予以規(guī)范抗感染治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，病灶逐漸減少。李斯特菌顱內(nèi)感染可散發(fā)于無(wú)免疫缺陷的成人，其腦實(shí)質(zhì)局灶損害可見(jiàn)于病程后期，早期針對(duì)性足量全程使用敏感抗生素仍是治療關(guān)鍵。

1 臨床資料

患者,女，54歲，已婚，因“頭痛發(fā)熱3 d”入院。入院前3 d受涼后出現(xiàn)頭痛，全頭部持續(xù)性脹痛，嚴(yán)重時(shí)有惡心、嘔吐，伴發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，病程中無(wú)意識(shí)障礙、精神行為異常及日常活動(dòng)能力受限。1 d前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腰穿壓力210 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)異常。血常規(guī)示：白細(xì)胞11.86×109/L，余未見(jiàn)特殊異常。余電解質(zhì)、肝腎功、血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、抗鏈“O” 、肌酶譜、頭部CT及胸部平片未見(jiàn)特殊異常。診斷考慮“顱內(nèi)感染：病毒性腦炎”？予以阿昔洛韋抗病毒治療，效果欠佳，病情進(jìn)行性加重。既往史、個(gè)人史無(wú)特殊異常。

入院查體：體溫：37.4 ℃，余生命體征平穩(wěn)，心肺腹(-)，神經(jīng)專科查體：神志清楚，急性病容，精神差，言語(yǔ)清晰，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)未見(jiàn)異常，顱神經(jīng)陰性，頸略抵抗，雙側(cè)Kerning征(-)，病理征未引出，余未見(jiàn)異常體征。入院后查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12×109/L↑,中性粒細(xì)胞比率81.9%↑,單核細(xì)胞比率3.6%、淋巴細(xì)胞比率13.8%，C反應(yīng)蛋白47.18 mg/L↑，血沉24 mm/h↑，降鈣素原<0.05 ng/ml↑。電解質(zhì)、肝腎功、凝血、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前9項(xiàng)、二便常規(guī)未見(jiàn)異常。胸部CT、腹部彩超、腦電圖、心臟彩超未見(jiàn)特殊異常。頭部MRI未見(jiàn)確切異常(見(jiàn)圖1)，入院時(shí)腰穿(見(jiàn)表1)。初步診斷：顱內(nèi)感染;病毒性腦膜炎？暫給予更昔洛韋抗病毒及美羅培南抗細(xì)菌治療，效果欠佳，等待腦脊液涂片及培養(yǎng)結(jié)果。患者于入院次日午后出現(xiàn)寒顫、高熱，最高體溫達(dá)41.5 ℃，血壓下降至80/50 mmHg，急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.12×109/L↑,中性粒細(xì)胞比率86.71%↑,單核細(xì)胞比率8%、淋巴細(xì)胞比率5.32%，C反應(yīng)蛋白88.39 mg/L↑，血沉36 mm/h↑，降鈣素原0.22 ng/ml↑，立即抽取血培養(yǎng)，治療上予以對(duì)癥支持治療。當(dāng)日下午，入院時(shí)腦脊液涂片回報(bào)：革蘭氏陽(yáng)性桿菌。調(diào)整抗生素為氨芐西林。之后患者體溫有所下降，波動(dòng)在38.2 ℃～39 ℃之間。患者于入院第4日夜間再次出現(xiàn)寒顫，最高體溫39.5 ℃，再次查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.71×109/L↑，中性粒細(xì)胞比率86.64%↑，單核細(xì)胞比率7.04%、淋巴細(xì)胞比率6.44%，C反應(yīng)蛋白102.36 mg/L↑，血沉60 mm/h↑，降鈣素原0.2 ng/ml↑，同時(shí)送血培養(yǎng)，治療上予以降溫及對(duì)癥支持治療。第5日患者頭痛發(fā)熱癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)寒顫。入院第5日連續(xù)兩次腦脊液培養(yǎng)及入院時(shí)血培養(yǎng)結(jié)果均提示：?jiǎn)魏思?xì)胞增生性李斯特菌(見(jiàn)圖2)，且藥敏結(jié)果提示對(duì)苯唑西林、氨芐西林均高度敏感，而對(duì)美羅培南及萬(wàn)古霉素敏感性差。明確診斷：(1)單核細(xì)胞增生性李斯特菌腦膜炎；(2)敗血癥(李斯特菌)。繼續(xù)氨芐西林抗感染治療。

抗感染治療10 d后患者體溫完全恢復(fù)正常，頭痛等臨床癥狀明顯緩解改善，但患者于抗感染治療半月后逐漸出現(xiàn)情緒激動(dòng)、躁動(dòng)不安，同時(shí)感頭暈及視物模糊、視物雙影。查體：神志清楚，言語(yǔ)清晰，對(duì)答切題準(zhǔn)確，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球內(nèi)收外展及上下凝視均有水平眼震，右眼內(nèi)收受限，頸略抵抗，雙側(cè)Kerning征(-)，雙側(cè)查多克征陽(yáng)性，余未見(jiàn)異常。復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)提示：雙側(cè)額葉、頂葉不規(guī)則片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，伴條片狀強(qiáng)化，感染或其他(見(jiàn)圖3)。復(fù)查腰穿結(jié)果(見(jiàn)表1)。考慮李斯特菌致腦實(shí)質(zhì)受損，予對(duì)癥處理的基礎(chǔ)上繼續(xù)沿用原抗生素抗感染治療。3 w后患者頭暈及視物雙影逐漸改善，抗感染4 w后復(fù)查腰穿腦脊液壓力、常規(guī)、生化均較前明顯改善。多次復(fù)查腦脊液及血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌。療程4 w后停用抗生素，患者好轉(zhuǎn)出院。出院時(shí)患者情緒穩(wěn)定，頭暈及視物模糊較前明顯改善，但仍有輕微視物雙影。查體：右眼內(nèi)收受限，雙側(cè)查多克征陽(yáng)性，余未見(jiàn)特殊異常。之后患者未再出現(xiàn)頭痛發(fā)熱，視物雙影于病程2 m余完全消失，病程3 m、6 m后臨床隨訪，患者無(wú)任何不適，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。病程6 m復(fù)查頭部MRI示：顱內(nèi)病灶較前明顯縮小，強(qiáng)化已不明顯(見(jiàn)圖4)。

表1 多次腰穿結(jié)果

2 討 論

單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)廣泛分布于水、土壤、人和動(dòng)物糞便中，具有耐低溫(4 ℃)特性，可以在冰箱貯存的多種食品中繁殖，該菌為條件致病菌，主要通過(guò)糞口傳播[1]。LM感染多為進(jìn)食污染食物所致，本例患者病前無(wú)確切進(jìn)食污染食物史，據(jù)國(guó)外報(bào)道約20%病例感染史不詳[2]，國(guó)內(nèi)報(bào)告病例均未報(bào)告確切食物污染源[3]，推測(cè)可能因?yàn)長(zhǎng)M在自然界中分布廣泛且潛伏期較長(zhǎng)(2～90 d)[3]，故散發(fā)病例的食物污染源常難確定。

LM易感者為新生兒、孕婦、老人和免疫功能缺陷者[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在美國(guó)的新生兒細(xì)菌性腦膜炎中，由LM所致者約占6.8%;而成年人化膿性腦膜炎中，由LM所致者僅占1%[5]。該例患者所有相關(guān)體液、細(xì)胞免疫及HIV檢查均未見(jiàn)異常，排除有免疫缺陷可能。

該病例以頭痛發(fā)熱起病，早期腦膜刺激征不明顯，同時(shí)也無(wú)明顯腦實(shí)質(zhì)受損體征，腰穿見(jiàn)腦脊液壓力高，但腦脊液白細(xì)胞少，且以單核細(xì)胞為主，無(wú)明顯糖及氯降低，這和其他典型細(xì)菌性腦膜炎腦脊液表現(xiàn)不同，在無(wú)病原學(xué)結(jié)果情況下，更傾向于病毒感染，易誤診。大部分文獻(xiàn)報(bào)道李斯特菌腦膜炎腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及多核細(xì)胞比例顯著低于其它細(xì)菌性腦膜炎,而且白細(xì)胞計(jì)數(shù)多小于1000×106/L[6～8]。該患者早期發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)血壓下降，血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)李斯特菌，考慮為本菌所致敗血癥。LM可產(chǎn)生類似溶血素的外毒素，并可在吞噬細(xì)胞內(nèi)繁殖而引起溶血，細(xì)菌在血液中大量繁殖而引起敗血癥。

因李斯特菌有嗜神經(jīng)性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。LM腦膜炎發(fā)病率低，但病情極危重，即使經(jīng)及時(shí)規(guī)范的抗感染治療，LM腦膜炎的總病死率為31%，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)損害者病死率為38%～50%[9]，而腦干腦炎者病死率高達(dá)60%[10,11]。LD 的治療首選青霉素和氨芐西林，因氨基糖苷類抗生素與青霉素即氨芐青霉素有協(xié)同作用,聯(lián)合使用可減少感染復(fù)發(fā)[12]。李斯特菌腦膜炎的氨芐西林用量應(yīng)>6 g/d，治療至少維持15～21 d，推薦4～6 w。治療時(shí)首先應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選用有效藥物,待藥敏試驗(yàn)報(bào)告后,及時(shí)選用敏感藥物。本病例根據(jù)患者病原學(xué)及藥敏結(jié)果，積極調(diào)整抗生素使用，治療及時(shí)有效，每日用量8 g，療程1 m，藥物劑量足，療程足，取得良好效果。李斯特菌腦膜炎治愈的標(biāo)準(zhǔn)為停用抗生素1 m后無(wú)臨床癥狀復(fù)發(fā),腦脊液細(xì)胞學(xué)正常,且腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性[13]。

本例患者早期影像學(xué)檢查未見(jiàn)特殊異常，但令我們驚訝的是在明確診斷并治療半月后，在患者頭痛發(fā)熱等癥狀明顯緩解情況下反而出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害的癥狀和體征，主要表現(xiàn)為視物模糊、視物雙影、眼震、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等小腦、腦干病變癥狀及體征，同時(shí)伴明顯情緒激動(dòng)及焦慮等額顳葉病變癥狀。復(fù)查頭部MRI見(jiàn)額頂葉出現(xiàn)新發(fā)病灶，可解釋患者情感障礙，患者視物模糊、視物雙影推測(cè)為顱底腦膜受波及同時(shí)損傷眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)所致，以上均考慮為李斯特菌感染致腦實(shí)質(zhì)損害。而這種在患者全身癥狀好轉(zhuǎn)情況下后期出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害病例目前尚未見(jiàn)確切報(bào)道，原因及機(jī)制目前尚不清楚。從患者影像學(xué)改變可看到病灶散在，伴條索狀強(qiáng)化，推測(cè)與細(xì)菌產(chǎn)生的溶血性外毒素致血腦屏障破壞，從而引起局部血管炎癥反應(yīng)或脫髓鞘有關(guān)。該腦實(shí)質(zhì)損害現(xiàn)象經(jīng)積極治療后逐漸好轉(zhuǎn)，病程1 m時(shí)臨床癥狀明顯改善。長(zhǎng)期隨訪，患者顱內(nèi)病變逐漸縮小，病程半年時(shí)顱內(nèi)病灶明顯變小，且強(qiáng)化已不明顯。

通過(guò)本例患者的救治提示：(1)LM腦膜炎不僅可見(jiàn)于新生兒、年老體弱者或免疫缺陷者，也可散發(fā)于成年健康者；(2)LM腦膜炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，無(wú)特異性，腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)可無(wú)明顯升高，早期糖氯可無(wú)明顯降低，確診須依靠病原學(xué)，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、足劑量、足療程；(3)以往病例報(bào)道中病情危重者早期即出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害，本例患者提示LM腦膜炎腦實(shí)質(zhì)局灶性損害可在患者全身癥狀好轉(zhuǎn)情況下于病程后期出現(xiàn)，但在足量、足療程抗感染的情況下可逐漸好轉(zhuǎn)，同時(shí)提示我們應(yīng)多注意患者臨床表現(xiàn)、客觀體征及影像學(xué)檢查，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查一定程度上可指導(dǎo)治療。

注：A：T2像;B：增強(qiáng)，頭部MRI示腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)特殊病灶

圖1 入院時(shí)頭部MRI檢查

圖2 腦脊液培養(yǎng)李斯特菌(革蘭氏染色×400)

注：A:T2:B:FLAIR;C:軸位增強(qiáng);D:矢狀位增強(qiáng)，頭部MRI示：雙側(cè)額葉、頂葉不規(guī)則片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，伴條片狀強(qiáng)化，感染或其他

圖3 入院后10 d頭部MRI檢查

注：A:T2;B:FLAIR;C:軸位增強(qiáng);D:矢狀位增強(qiáng)，顱內(nèi)病灶較圖三明顯縮小，強(qiáng)化已不明顯