以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的CADASIL 1例報告并文獻復習

張鳳麗

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)，是臨床最常見的遺傳性腦動脈病，成年發(fā)病，致病基因為19p的Notch3基因，基因突變導致小動脈平滑肌病從而致病。臨床多表現(xiàn)為偏頭痛(30歲前)、腦卒中(35歲后)、癡呆以及精神異常(40歲以后)、眼底動脈變細、周圍神經(jīng)亞臨床損害，個別患者出現(xiàn)心臟損害。突出的影像學表現(xiàn)為顳極白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死。

本病雖存在廣泛的典型微血管病變，但其臨床表型以腦損害為特征。周圍神經(jīng)損害及心肌損害相對少見。臨床以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的患者有時易誤診為周圍神經(jīng)疾病。本文就以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的CADASIL患者1例報道如下。

1 臨床資料

患者,男，45歲,農(nóng)民，因“四肢麻木2 y余”。于2017年7月收住我科，患者2 y來無明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木，四肢遠端為重，逐漸進展加重。伴有頭痛，為左側(cè)后枕部酸痛及顳頂部脹痛，陣發(fā)性，間隔2～3 d發(fā)作一次，持續(xù)十余分鐘，休息可緩解。既往史：否認高血壓、糖尿病、心臟病史；否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，兒時有頭顱外傷史(具體不詳)。否認吸煙、飲酒史；否認家族性遺傳病史。查體：T:37.3 ℃，P：90 bpm，R:20 bpm，Bp 126/90 mmHg，神情，語利，對答切題，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心律齊，未及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛。專科情況：MMSE評分24分，正常(文化程度：文盲)，腦十二對顱神經(jīng)檢查未見明顯異常，四肢肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射對稱減弱，深淺感覺未見明顯異常，病理征未引出，腦膜刺激征(-)，共濟運動正常。入院行電生理檢查提示：“多發(fā)性(周圍性)神經(jīng)性受損(運動、感覺均累及)”。肝腎功、凝血功能、定性術(shù)前4項、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗磷脂抗體、腫瘤標記物未見明顯異常。行腰穿檢查，腦脊液常規(guī)、生化正常，腦脊液免疫球蛋白IgG 34.2 mg/L稍高。診斷“慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(慢性吉蘭-巴雷綜合征)”，予人免疫球蛋白及激素(甲潑尼龍500 mg)沖擊治療，出院后予潑尼松60 mg 每天一次口服，出院后1 m減量至55 mg，出院后患者仍感肢體麻木及頭痛，多次門診復診，予激素緩慢減量，至2019年8月再次收住院時減量至10 mg。2019年8月患者再次就診，電生理檢查仍提示：“多發(fā)性(周圍性)神經(jīng)性受損(運動、感覺均累及)”,仍伴有頭痛，感全顱的持續(xù)性脹痛，可忍受，無惡心、嘔吐、黑曚等不適。行頭部MRI示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、側(cè)腦室旁及額、頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變(脫髓鞘改變?yōu)橹?(見圖1)。影像學可見顳極白質(zhì)疏松。追問病史，其父親有頭痛病史，兄弟姐妹中有6人有頭痛病史。故考慮“CADASIL”可能。行基因檢查及神經(jīng)組織活檢。基因檢測顯示該例患者為Notch3基因Tyr258位點的突變(見圖2)，該變異為已報道的致病變異。同時神經(jīng)病理檢查提示了輕度周圍神經(jīng)病變(見圖3、圖4)。

圖1 頭部MRI示可見，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、側(cè)腦室旁及額、頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變(脫髓鞘改變?yōu)橹?，可見顳極白質(zhì)疏松

圖2 基因檢測顯示該例患者為Notch3基因Tyr258位點的突變

圖3 腓腸神經(jīng)活檢甲苯胺藍染色

圖4 腓腸神經(jīng)活檢電鏡

2 討 論

CADASIL是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為臨床特征，最初是否伴有周圍神經(jīng)的損傷并不確定。其合并周圍神經(jīng)損傷的研究結(jié)論最早來源于對日本1例67歲的男性患者的病例研究，該例患者以逐步進展的感覺性單神經(jīng)病變?nèi)朐海朐簩ζ渌闹┥疑窠?jīng)進行了電生理和病理研究，并進行了頭部核磁的掃描。結(jié)果頭部磁共振成像顯示雙側(cè)腦室周圍缺血和丘腦出血性病變。臨床和電生理研究均顯示了周圍神經(jīng)的軸突損傷。電子顯微鏡微觀則顯示了患者血管平滑肌

細胞變性及其基底膜出現(xiàn)嗜餓性顆粒狀致密沉積物(GOM)的沉積。從而證實了CADASIL患者合并周圍神經(jīng)損傷[1]。

目前對于CADASIL和周圍神經(jīng)損傷之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系的研究較少。有一項研究對CADASIL患者的周圍神經(jīng)損害進行了評估。將11例具有不同臨床表型(包括周圍神經(jīng)受累的臨床體征)的CADASIL患者納入研究，對所有患者進行肌電圖和神經(jīng)傳導速度測定，并對3例患者進行周圍神經(jīng)組織活檢。結(jié)果顯示11例患者中的7例為感覺運動神經(jīng)病變，神經(jīng)組織活檢顯示為軸突變性和脫髓鞘改變。該試驗結(jié)果提示周圍神經(jīng)病變可能是CADASIL臨床表型的一部分[2]。然而，與其他小動脈和微小動脈疾病導致的嚴重周圍神經(jīng)損害不同，CADASIL患者的周圍神經(jīng)缺乏明顯的Wallerian變性，提示周圍神經(jīng)損害發(fā)展非常緩慢[3]。

CADASIL患者的周圍神經(jīng)損害和其他腦外器官的損害一樣，易被明顯的腦部癥狀所掩蓋而被忽略，但詳細的查體還是可以在約50%的患者發(fā)現(xiàn)感覺運動性周圍神經(jīng)病的體征[2]。反之，對于不明原因的周圍神經(jīng)病變應該引起臨床醫(yī)生的警覺，應當關(guān)注病程中是否伴有頭痛、缺血性卒中、癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，并且關(guān)注是否有遺傳史。國內(nèi)有研究報道周圍神經(jīng)的改變在第3外顯子出現(xiàn)R90c和C108R突變的最明顯，而其他基因突變者的周圍神經(jīng)病理改變相對輕微。但是否基因型與病理改變之間存在相關(guān)性，還需要更大樣本研究來證實[4]。本文報道的該例患者為Tyr258位點的突變，同時病理檢查提示了輕度周圍神經(jīng)病變，符合以上的研究結(jié)論。

該例患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)、影像學及基因檢查、神經(jīng)病理檢查，診斷CADASIL，該病目前無特效治療方法，可予乙酰唑胺改善腦血液循環(huán)，因為存在微出血現(xiàn)象不能采取阿司匹林治療，故目前尚缺乏預防該病反復發(fā)生卒中的有效方法，需進一步深入研究。另因該患者拒絕做眼底檢查，無法明確是否存在眼底動脈狹窄，家族中多人有頭痛病史，但因經(jīng)濟原因無法行家系的基因檢測而留有遺憾。患者目前主要表現(xiàn)為四肢麻木及頭痛，隨著疾病進展是否出現(xiàn)癡呆及精神障礙等癥狀，需動態(tài)隨訪。