多發性硬化和腦小血管病的臨床易誤診點解析(附1例病例分析)

張梅娟， 于林杰， 陸恒峰， 徐 運

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)約占缺血性卒中的25%， 它是累及小動脈、小靜脈以及毛細血管的一組疾病。從發病機制和病因學上來講主要分為6大類：動脈粥樣硬化型、散發或遺傳型的腦淀粉樣血管病、除淀粉樣血管病以外的遺傳型小血管病、免疫炎癥介導的小血管病、靜脈膠原病、其它未分類包括放射性小血管病等。腦小血管病起病較為隱襲且臨床癥狀較輕，但反復的小血管事件后患者常表現為步態異常、肢體麻木、認知減退等，影響患者生活[1]。多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘為主要特點的自身免疫病。從解剖結構上來講，常累及的部位為近皮質、腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦干和小腦。主要臨床表現為肢體麻木、肢體無力、頭暈、共濟失調、視物模糊等。多發性硬化臨床最多見的病程類型為復發緩解型[2]。

在臨床工作中，典型的MS與CSVD鑒別并不困難。例如累及視神經、或者脊髓等部位的病灶我們往往考慮為脫髓鞘病。然而，當病變累及腦室周圍白質或者小腦腦干等部位臨床鑒別較為困難，且CSVD和MS均具有反復發作的特點，發作后留有輕微后遺癥，在臨床表現和影像學上有類似之處，然而治療方案卻截然不同。本篇報道就MS和CSVD臨床易誤診點進行總結和解析，首先報道1例遺傳性腦小血管病，并將臨床和影像學的鑒別點總結如下(見表1)。

1 臨床病例資料

患者，男，45歲，本次因“右側肢體乏力40 d”入院。患者于40 d前無明顯誘因下出現右側肢體活動不利，行走不穩，無言語不清，無頭暈頭痛，無進食嗆咳，遂至當地就診，查頭部MRI示：左側半卵圓區新鮮梗死灶。雙側基底節區側腦室旁、半卵圓中心、額顳頂葉皮質下、橋腦、胼胝體膝部多發腔梗以及腦白質疏松。CTA頭部+頸部未見明顯大血管狹窄。疑診為多發性硬化(該患者的頭部MRI病灶表現為多發側腦室旁新舊不一的垂直病灶，且患者為中年起病)(見圖1A～D)，查IgG指數為0.53，腦脊液寡克隆帶為陰性，且患者的頭部MRI病灶主要集中在側腦室旁和放射冠，無腦干、脊髓以及視神經受累的證據，查免疫常規、自身抗體、脫髓鞘抗體組套均未見明顯異常，多發性硬化診斷依據不足。現患者為求進一步明確診斷，收住我科病房。既往具有高血壓病史2 y，血壓最高可達180/110 mmHg，長期口服拜新同和代文降壓治療。發現血同型半胱氨酸增高1 y余，服用葉酸和甲鈷胺治療。入院查體：內科查體未見明顯異常。NE:顱神經檢查未見異常，右側上肢以及下肢肌力5-級，左側肢體肌力正常，四肢肌張力正常，雙側腱反射正常，右側巴氏征陽性，余病理征未檢出。四肢感覺檢查無異常，共濟檢查陰性,頸軟，克、布氏征陰性。

我院查頭部磁共振成像示：左側基底節區、右側頂葉新發急性腔梗灶(見圖2A、B)；雙側基底節區及橋腦多發微出血灶(見圖2C、D)；兩側額頂葉、側腦室旁、基底節區及腦干多發缺血腔隙灶，多發軟化灶形成(見圖2E)；腦白質缺血缺氧性改變(見圖2F～H)；神經心理測驗報告示：輕度認知損害。患者的頭部SWI深部微出血，不支持多發性硬化診斷。結合患者的臨床表現反復發作的卒中，典型的影像學表現腔梗、微出血、白質缺血缺氧性改變;危險因素高血壓、高同型半胱氨酸血癥，診斷患者為：(1)腦小血管病；(2)皮質下血管性認知功能減退；(3)高血壓3級(極高危)；(4)高同型半胱氨酸血癥。考慮到患者顱內微出血情況，使用西洛他唑抗血小板治療，立普妥調脂穩定斑塊， 纈沙坦以及拜新同降血壓，葉酸和彌可保降低同型半胱氨酸。該患者雖然具有腦血管病危險因素，但起病年齡早，予以完善基因檢測進一步評價是否存在遺傳性腦小血管病。通過二代測序方法篩查突變基因，發現該患者NOTCH3基因存在點突變，突變位點位于19號染色體，外顯子15， c.2353C>T(見圖3)，導致氨基酸發生改變p.R785C,雖然該患者無家族史，該突變位點在HGMD數據庫中具有致病CADASIL的突變報道[3]。仔細閱片發現患者的白質損傷累及外囊(見圖2G)、胼胝體(見圖2F)和部分顳葉(見圖2H)，符合CADASIL的白質病變的分布規律[4]。因此，結合該突變位點與患者臨床癥狀，該患者被診斷為CADASIL。診斷考慮為腦小血管病，予以波立維抗血小板聚集，阿托伐他汀調脂穩定斑塊，丁苯酞改善循環治療，患者癥狀稍有好轉出院。

表1 CSVD與MS的臨床和影像學鑒別點總結

2 討 論

從此例腦小血管病的診治過程中，我們首先判定了該患者的病灶性質為血管病方向，而不是免疫病方向。而在血管病方向中，我們通過對病灶分布位置和特點的細微觀察，進一步基因檢測，最終診斷了為遺傳性小血管病CADASIL。多發性硬化的診斷依賴于新舊不一的多灶性脫髓鞘病灶，這些炎性脫髓鞘病變在MRI T2相上表現為高信號，病灶活動期可表現為輕度開環樣，點狀強化，也可以不強化，部分新發病灶表現為DWI相上高信號。然而，局灶性T2信號改變對MS并不特異。在有血管危險因素的缺血性腦白質變性患者中，也常可見T2高信號，在此例患者中就有類多發性硬化的特點[5～7]。下面就目前的文獻報道結合臨床經驗進行闡述。

2.1 臨床癥狀和實驗室檢測的鑒別點 臨床上多發性硬化以中青年起病為主， 女性較男性多見，實驗室檢測比較特異性的診斷指標為腦脊液寡克隆帶，目前認為可以作為時間或者空間上多發的補充診斷標準。另外還有IgG index 指數異常，通常大于0.7。多發性硬化的血清學合并自身抗體陽性率較低。急性期對于大劑量激素反應性良好。腦小血管病以中老年起病為主，具有血管病危險因素，尤其是高血壓。實驗室檢測常常合并有血脂、血糖等方面的異常。腦脊液寡克隆帶，IgG指數通常是正常的。控制血管病危險因素，抗血小板等治療有效。

2.2 影像學的鑒別點

2.2.1 中心靜脈征 MS的側腦室旁的病灶常常沿著深部的髓靜脈分布，因此表現為垂直于側腦室旁的病灶，又稱“Dawson’s fingers”。中心靜脈征是指側腦室旁的病灶中間可見髓靜脈穿過，在磁共振MRI 3.0T T2相以及SWI相上均容易被觀察到，典型圖例如下(見圖4A～C)。在一項納入27例MS(901個病灶)和17例白質損傷性(428個病灶)疾病的對照研究中發現，MS發生中心靜脈征的比例為80%， 而白質損傷組發生率為20%[8]。在相對較大的MS人群中研究顯示，MS的中心靜脈征發生比例可高達86%[6]。中心靜脈征被認為是多發性硬化疾病比較特異性的影像學征象[9]。但在臨床工作中，中樞神經系統免疫性血管炎、Susac綜合征、系統性紅斑狼瘡性疾病中也可以看到中心靜脈征[10]。有意思的是，我們對CADASIL的觀察中發現也具有中心靜脈征的表現。因此，具有中心靜脈征的患者具有支持多發性硬化診斷的價值，但仍然要結合臨床癥狀和多個實驗室結果。

2.2.2 病變部位 MS常見累及部位包括近皮質病灶，側腦室旁病灶，可累及胼胝體、視神經、幕下病灶(腦干或者橋臂)以及脊髓。而腦小血管病的病灶多位于皮質下區域、側腦室旁、小腦、腦干，較少累及視神經，無脊髓病灶受累。MS的近皮質病灶與皮質有所接觸，表現為皮質表面柔腦膜受累以及皮質下U形纖維受累。而CSVD的病灶為皮質下病灶，不與皮質直接接觸，往往有一定的距離,但是此鑒別點對磁共振分辨率要求比較高[11,12]。MS的患者側腦室角的病灶往往不對稱(見圖5A),而CSVD的病灶常常表現為側腦室角旁相對對稱的線狀或者帽狀高信號(見圖5B)，此種信號也可見于正常人群[5]。因此，從白質變性部位和分布特點上可以一定程度上鑒別MS和CSVD。

2.2.3 微出血 微出血是CSVD常見的影像學特征，例如腦小血管病Ⅰ型動脈粥樣硬化型常常表現為腦干、基底節、小腦部位微出血如下(見圖6A、B);而腦小血管病Ⅱ型腦淀粉樣變性血管病表現為多腦葉微出血和皮質表面的含鐵血黃素沉積(見圖6C、D)。在一項納入46例MS臨床觀察學研究中發現，MS微出血發生率約為1%～2%[6]。在一項納入189例MS的回顧性研究中發現，這組MS患者磁共振SWI相無微出血發生[13]。從病理機制上進行分析，MS和CSVD雖然都有血腦屏障破壞，但MS為小靜脈周圍的炎癥反應，而CSVD常常累及小動脈，動脈壁受損引起微出血，因此磁共振SWI相有無微出血發生為MS和CSVD比較重要的鑒別點，此例CASASIL患者多發微出血支持腦小血管病診斷。

綜上所述，本研究通過對1例確診的典型腦小血管病的臨床和影像學剖析，結合臨床經驗，文獻報道和豐富圖例，展示臨床MS和CSVD的鑒別點，并將上述臨床和影像學的鑒別點總結(見表1)，有助于神經內科臨床醫生走出誤區，早期正確診斷改善患者預后。

圖1 MRI T2相示雙側放射冠(A)，側腦室旁(B、C)多發新舊不一高信號，病灶垂直于側腦室，病灶主要累及皮質下，近皮質和皮質區未見病灶，SWI相示病灶與側腦室旁髓靜脈平行，部分病灶可見髓靜脈穿過(D)

圖2 DWI提示左側基底節區、右側頂葉新發急性腔梗灶 (A、B)；SWI相示雙側基底節區及橋腦多發微出血灶(C、D)；T2相示兩側額頂葉、側腦室旁、基底節區及腦干多發缺血腔隙灶，多發軟化灶形成(E)；Flare相示胼胝體(F);雙側外囊(G);以及右側顳葉(H)白質缺血缺氧性損害

圖3 二代測序后一代驗證NOTCH3基因的點突變，chr19:15295774，c.2353C>T

圖4 A：頭部MRI T2相表現為右側側腦室旁多發高信號病灶；B：頭部SWI相是病灶中間可見髓靜脈穿過；C圖為B圖的放大版

圖5 A：頭部FLARE相示左側側腦室旁高信號病灶；B：頭部FLARE相示雙側側腦室角旁以及額葉皮質下白質高信號

圖6 A：SWI相提示雙側丘腦以及右側尾狀核微出血；B：SWI相提示腦干以及小腦點狀微出血；C：SWI相是腦葉多發性的點狀微出血；D：SWI相提示腦溝表面含鐵血黃素沉積