成人惡性腫瘤患者PICC血栓預防的最佳證據總結

趙娟 孫迎紅 李衛峰 姜艷鑫 崔新 劉秋月 徐行

(山東第一醫科大學附屬省立醫院，山東 濟南 250014)

作為成人惡性腫瘤患者中長期化療的安全輸液通路——經外周靜脈置入中心靜脈導管(Peripherally inserted central catheters,PICC)，現已廣泛應用于臨床[1]。研究[2]表明，PICC引發靜脈血栓形成的整體風險較大，尤其是危重或惡性腫瘤患者。研究[3]顯示，PICC穿刺后7～14 d導管相關性血栓(Catheter-related venous thrombosis,CRT)發生率高達20%～30%，嚴重者可因血栓脫落而發生肺栓塞,危及患者生命。因此，惡性腫瘤患者PICC置管后采取有效的預防策略，防止靜脈血栓的形成顯得尤為重要。本文通過梳理國內外有關成人惡性腫瘤患者PICC置管后預防血栓的相關文獻，運用循證方法對預防PICC血栓的相關證據進行全面總結，為臨床醫護人員置管后早期采取有效的預防措施提供循證依據,防止靜脈血栓的發生。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過結構化研究問題，構建檢索策略和框架。中文關鍵詞：(腫瘤OR癌癥)AND(經外周靜脈置入中心靜脈導管OR經外周中心靜脈導管置管術OR中心靜脈通路裝置)AND(血栓OR栓塞癥OR深靜脈血栓形成)AND“預防”；英文檢索關鍵詞為(“malignant tumor” OR“cancer”) AND (“PICC” OR “Peripherally inserted central catheters”) AND(“thrombosis” OR“thrombus” OR“ thromboembolism”)。檢索Joanna Briggs Institute循證衛生保健中心數據庫、BMJ Best Practice、加拿大安大略注冊護士協會(RNAO)、蘇格蘭學院指南網絡(SIGN)、UpToDate、Cochrane Library、York大學循證護理中心網站、PubMed、web of science、中國知網、中國生物醫學數據庫關于惡性腫瘤患者PICC血栓預防措施的所有證據，檢索時限為建庫至2019年10月。

1.2證據的納入和排除標準 納入標準：(1)將成人惡性腫瘤PICC置管患者設為研究對象。(2)涉及PICC置管后預防血栓發生的干預措施研究。(3)證據類型為最佳實踐、指南、證據總結、系統評價，采用最新修訂或更新的版本。(4)主要結局指標包括靜脈血栓的發生率，次要結局指標包括靜脈血流速度、血管內經、血流量。排除標準：(1)信息不全的發表摘要、研究計劃書或報告書。(2)多個機構重復發表的文獻。

1.3證據的評價標準

1.3.1指南的質量評價標準 英國2012年更新的AGREE Ⅱ評價工具作為指南的質量評價標準[4]，該工具首先包含了6個維度，分別是“應用性”“參與人員”“范圍和目的”“指定的嚴謹性”“清晰性”“編輯獨立性”。其次，又包含評分為1～7分的23個條目，分數的高低代表著條目的符合程度，分數越高，符合程度越高。將該項目中每條目得分相加既得項目總和，計算公式為：每個領域得分的標準化百分比=(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%[5]。

1.3.2系統評價的評價標準 系統評價的評價標準采用AMSTAR標準，對納入的系統評價進行雙人質量評價[6]。

1.3.3隨機對照試驗質量評價標準 采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心隨機對照評價標準(2016)對證據研究進行評價[7]。 本研究納入的隨機對照試驗來源于Pubmed數據庫。

1.3.4證據總結的評價標準 評價證據總結所依據的原始文獻其相應類型的質量評價標準。

1.4證據的質量評價過程 所有文獻均由受過系統規范循證培訓的2名研究生學歷人員，獨立地按照相應的評價標準進行評價，當結果出現異議時，要與循證小組中第3方商議，最終達成納入或剔除文獻的共識。

2 結果

2.1納入文獻的一般情況 本研究共檢索到文獻760篇，經2人閱讀文獻后剔除重復文獻290篇，內容不相關257篇，人群不符合97篇，結局不符合48篇，設計不符合59篇，最終納入9篇文獻，包括4篇臨床實踐指南[8-11]，2篇系統評價[12-13]、2篇隨機對照試驗[14-15]、1篇證據總結[16]。納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.2文獻質量評價結果

2.2.1指南 本研究共納入4篇指南[8-11]，其質量評價結果，見表2。

表2 納入指南的質量評價結果

2.2.2系統評價 本研究共納入2篇系統評價，其方法學質量評價，見表3。

表3 納入文獻的系統評價方法學質量評價

2.3證據匯總及描述 對所納入的證據均采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心證據等級及推薦級別(2014)，根據文獻的不同類型，將證據等級由強到弱劃分為Level 1～5，考慮到本研究納入的4篇指南是在大量循證依據的前提下建立的，因此對來源于指南的證據，經循證小組討論后決定采用其推薦的證據等級結果，其他證據并根據FAME原則，將推薦級別劃分為A級推薦與B級推薦。通過證據篩選和匯總，惡性腫瘤患者PICC相關性血栓預防的最佳證據包括6個方面，共19條，見表4。

表4 惡性腫瘤患者PICC血栓預防的證據匯總

續表4 惡性腫瘤患者PICC血栓預防的證據匯總

3 討論

3.1血栓風險評估 表4中證據1～4來源于《美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南》[11]和《癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病指南》[10]。美國臨床腫瘤學會(ASCO)是全球領先的腫瘤專業學術組織，也是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤組織。2018年3月，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)發布了《癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病指南》第1版，考慮到兩個指南的權威性，循證小組討論后決定采納指南中證據的質量等級和推薦等級。證據1、2、3指出惡性腫瘤中心靜脈置管患者要采用VTE評估量表進行危險分層。ASCO指南推薦腫瘤患者血栓預防風險評估使用Khorana評估量表，該評估量表的制定來源于2 701例癌癥患者的隊列研究，并在1項納入1 365例患者的獨立隊列中得到了驗證[19]。Khorana風險模型分為低中危(總分≤2分)，高危(總分3～4分)，極高危(總分≥5分)3個等級。Khorana風險模型以胃癌、胰腺癌為2分，肺癌、淋巴瘤、婦科腫瘤、膀胱癌、睪丸癌、腎癌，化療血小板計數≥350×109/L，血紅蛋白水平<100 g/L或者促紅細胞生長因子治療、化療前白細胞計數11×109/L、BMI≥35分別為1分，計算總分。李楠等[20]對225例腫瘤 PICC 置管病人的前瞻性隊列研究發現，中文版 Maneval血栓風險評估表對腫瘤病人 PICC 相關性血栓發生具有較好的早期預測能力，考慮到量表的臨床推廣性尚未被證實，本研究對腫瘤患者仍采用Khorana風險模型。另外，研究[21]表明，D-二聚體>500 μg/L是癌癥患者發生VTE的獨立危險因素。本研究期望下一步將VTE風險評估整合進電子病歷系統，由系統自動檢索患者相關危險因素進行評分，同時根據危險級別系統自動推送預防建議，提高醫務人員血栓預防意識。

3.2機械預防 機械預防的證據來源于2016 INS指南[8]和3篇設計良好的隨機對照試驗[14-16]。Geerts W[22]的系統評價納入了1980-2010年的70篇英文文獻，系統分析了中心靜脈導管相關性血栓形成的病理、危險因素和預防措施。該研究提到早期活動插管肢端、正常進行日常活動、充足飲水能有效預防置管后深靜脈血栓的形成。Kouying Liu等[14]隨機對照研究顯示，PICC置管后24 h開始做上肢運動，可增加靜脈血流量，減少靜脈血栓的形成。張敏等[17]采用CAMRY電子握力器對300人進行握力器握拳鍛煉研究顯示，每天維持2.5 h的握拳鍛煉能有效預防靜脈血栓的發生。考慮到經濟因素和握力器的普適性，目前臨床仍以彈力球作為上肢活動的工具。張潔等[15]研究發現，腫瘤患者置管后的微波治療可有效預防PICC置管患者靜脈血栓的形成。

3.3藥物預防 預防性抗凝的證據來源于2篇實踐指南[9-10]。證據8、9、10、11總結了預防性抗凝對象的選擇問題?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀肥俏覈撞垦ㄐ约膊》乐沃改希撝改辖Y合了近5年相關血栓防治指南的推薦意見，納入最新的循證依據，尤其對中國研究的相關成果進行了綜合評估，因此具有較高的指導意義。1項納入12項RCT、2 823例患者的Meta分析發現[23]，使用肝素、低劑量華法林后非癥狀性DVT的風險降低。1項更新的Cochrane系統評價[24]納入的13項隨機對照試驗，評估了低分子量肝素預防癌癥患者發生導管相關性靜脈血栓形成的療效及安全性。目前，利伐沙班因能有效抑制Xa因子，起到抗凝治療血栓的效果，已作為新型抗凝藥物已用于靜脈血栓的預防與治療中。Sardar等[25]的薈萃分析發現,腫瘤患者應用利伐沙班與低分子肝素一樣可降低靜脈血栓的發生率。鑒于在預防惡性腫瘤相關性血栓方面，利伐沙班仍缺乏足夠研究數據支持，對腫瘤患者相關性血栓的預防性治療仍應首選低分子肝素。另外，值得注意的是，采用抗凝進行VTE一級預防的決策應考慮到抗凝藥導致的出血風險及經濟負擔。如果發現有出血風險(血小板計數<50×109/L)，需停止任何劑量的抗凝藥物；然而，對于血栓風險極高的患者( Khorana評分≥3分)，若血小板計數大于30×109/L ，結合患者自身情況后，仍可繼續使用預防性抗凝。研究[26]顯示，多發性骨髓瘤患者使用沙利度胺或來那度胺聯合地塞米松化療時，VTE發生率達10%～20%。如果采取阿司匹林或低分子肝素預防時，VTE發生率可降至10%以下。證據11收集了藥物預防的絕對和相對禁忌癥，提示我們在采取藥物預防時對患者全面評估的重要性，應個體化評估患者的疾病狀況， 綜合考慮后采取藥物預防策略，以保證患者安全。

3.4早期篩查 證據12、13、14、15分別從篩查時機、篩查方法、篩查工具、應急處理方面進行總結。早期篩查中的證據來源于2016 INS指南[8]、1篇證據總結[7]和1篇系統評價[12]的研究結論。2016版INS指南由美國靜脈輸液護理學會修訂，每5年更新一次。新版本增加了大量的循證文獻以支持標準的科學性和專業性，是護士輸液治療護理實踐的重要參考標準，考慮到指南的權威性，證據13、14、15、16參考指南的推薦等級。LEE等[27]的研究發現，以鉑類為基礎的化療方案，是VTE發生的獨立危險因素。吉西他濱聯合鉑類化療比單用鉑類方案更易發生血栓事件。因此，腫瘤患者使用中心血管通路裝置，使用中等長度導管進行化療時應至少每天檢查1次置管部位血栓發生情況；進行發泡劑藥物輸液時檢查頻率應更高。Joffe等[28]對592例上肢深靜脈血栓患者的調查顯示，超聲檢查是用于評估是否存在上肢靜脈血栓形成的首選篩查方法，敏感性與特異性為80%～100%。

3.5健康教育 健康教育方面的證據來源于《美國臨床腫瘤臨床實踐指南》中1篇大型meta分析[12]。Saber[12]通過納入的5項試驗和7項前瞻性研究進行meta分析發現，對接受化療的癌癥患者進行VTE預防教育，能提高患者的依從性，降低血栓發生率?；莼踇18]研究表明，患者在床上做主動或被動的肢體活動, 促進血液循環, 降低血栓形成的風險。同時，患者在穿刺后不可大幅度運動, 避免血管內壁破損導致導管位置出現偏差。龐星等[29]的研究發現，觀察組PICC患者置管后4 h，用溫水袋敷穿刺部位周圍皮膚, 水溫控制在30°左右, 敷水袋時間控制在15～30 min，可有效降低深靜脈血栓的形成。

3.6PICC?？谱o士培訓 證據18、19來源于2016 INS指南[8]和1篇系統評價[13]。PICC專科護士培訓從評估置管條件、導管選擇、改良賽丁格穿刺技術、確定尖端位置、拔管時機5個方面進行培訓。Fallouh等[13]納入系統評價的一項前瞻性研究[30]表明，導管的直徑超過血管直徑的45%會增加靜脈血栓的發生率，建議在滿足臨床需求的前提下選用管腔數量最少、直徑最小的導管。Luciani等[31]研究發現，當尖端位于上腔靜脈的下1/3處或上腔靜脈與右心房的交界處時，靜脈血栓發生率僅為6%。因此，推薦在置管后、靜脈輸液前或懷疑尖端位置移位時，應通過X線檢查或其他成像技術來確定導管尖端位置，以降低血栓發生的風險。Kearon等[32]研究發現，當不再需要PICC導管時，及時拔除導管可減少靜脈血栓的發生。通過?？谱o士培訓，從置管因素方面避免了可能引起靜脈血栓發生風險的相關操作，降低了靜脈血栓發生的風險。

4 結論

腫瘤患者是發生靜脈血栓的高危人群，而惡性腫瘤患者PICC置管后血栓發生率更高。本研究從6個方面總結了惡性腫瘤患者PICC血栓預防的系列證據,為PICC置管后開展靜脈血栓的早期預防性干預和處理提供了循證依據，防止靜脈血栓的發生。期望在本研究的基礎上,下一步將開展證據應用轉化項目,將循證與臨床實踐融為一體。建議在證據轉化過程中,尤其應用藥物預防血栓時,在考慮醫生建議的基礎上，根據患者的個體化情況，綜合考慮每條證據的可行性與適用性，確保證據在臨床上的順利轉化，切實保障患者安全。