免疫調節在癌癥及感染性疾病治療中的應用

劉欣悅 張文麗

【摘要】由于腫瘤和微生物耐藥性的不斷產生，以及化合物的研發空間受限，對新型治療策略的需求變得愈發緊迫。而免疫系統對免疫原性物質的識別清除功能為治療提供了新思路。目前的策略主要是通過激活主動免疫或被動免疫這兩條途徑達到治療效果。本文分別對免疫調節在癌癥，細菌感染，病毒感染這三大領域內的應用進行綜述，探討免疫調節治療的優越性及未來研究方向。

【關鍵詞】免疫;癌癥;細菌感染;病毒感染

【中圖分類號】 R493 ? ? ? ?【文獻標識碼】B ? ? 【文章編號】2095-6851（2020）06-081-01

人體具有復雜而完善的免疫系統，主要由免疫分子，免疫細胞和免疫器官等組成。免疫系統可通過運作來感知并清除具有免疫原性的腫瘤和病原體，免疫反應的質量決定了感染的結果。因此，越來越多的研究期望通過調節免疫反應來對抗惡性腫瘤及治療感染性疾病。

1 在癌癥治療中的應用

腫瘤及其微環境是轉化細胞、血管、成纖維細胞和免疫細胞的復雜集合體，所有這些細胞因子都能促進腫瘤細胞生長并抑制抗腫瘤免疫的激活。由于癌細胞存在嚴重的突變，因此免疫系統可以對其進行識別及清除。然而，腫瘤微環境的免疫抑制特性抑制了免疫系統發揮效用。隨著對癌癥臨床治療的深入了解，研究學者們逐漸意識到僅僅抑制癌細胞不足以有效治療癌癥。癌癥免疫學已經發展成為一個熱門領域。

癌癥的主動免疫治療主要通過腫瘤抗原疫苗或腫瘤細胞疫苗等實現，后者因其安全性問題而應用受限。腫瘤抗原疫苗通常為多肽類疫苗，能夠誘導腫瘤特異性表位CTL的產生及相關抗體產生，抑制腫瘤生長。被動免疫治療法通常是通過單克隆抗體注射實現，例如以分子標記物CD20為靶點 的Rituximab用于治療低分化B淋巴瘤，以血管內皮生長因子VEGF為靶點的Bevacizumab用于治療轉移性結直腸癌等等。

2 在細菌感染治療中的應用

抗生素耐藥性是一個全球性的公共衛生問題。多年來新型抗菌藥物的不斷引進在一定程度上掩蓋了耐藥性問題。然而，抗生素耐藥發展速度逐漸超過了化合物的研發速度，這使得開發新的策略來對抗感染性疾病迫在眉睫。

由于高發病率以及藥物作用效果有限，耐多藥結核病（MDR-TB）已成為一個新的挑戰，尤其是在發展中國家。使用編碼分枝桿菌抗原的質粒DNA進行免疫治療并結合常規化療，是一種更快速有效的結核病治療形式。DNA疫苗能夠增強細胞免疫反應，包括控制結核病所必需的T輔助 （Th）型和T淋巴細胞免疫反應。Yan L.等人證明使用含有兩份esat-6基因拷貝的嵌合DNA疫苗進行免疫治療，提高了感染耐多藥結核分枝桿菌或藥物敏感結核分枝桿菌的小鼠生存率[1]。 張帆等人通過miR-17-5p靶向抑制信號調節基因SIRPα的表達，提升了巨噬細胞抗結核分枝桿菌的炎癥反應，有效治療結核病[2]。梁書鑫等研究了BCL相關抗死亡基因2在抗結核分支桿菌感染時的功能機制，一方面BCL相關抗死亡基因2通過參與對巨噬細胞凋亡和自噬的調控來對抗結核分枝桿菌，另一方面BCL相關抗死亡基因2調控 miR-27b相關的炎性反應，避免過度炎性反應，維持內穩態[3]。

3 在病毒感染治療中的應用

病毒是由一種核酸（DNA或RNA）和蛋白質構成的非細胞型有機物種。具有個體微小，結構簡單的特點。其通過在活細胞內寄生復制的方式增殖。在通常情況下，病毒感染能夠引發免疫反應，消滅入侵的病毒。先天免疫系統對入侵病毒的初步檢測和隨后的適應性免疫激活至關重要。很多學者研究利用對先天免疫反應的調節或后天免疫反應的激活實現對病毒感染的治療

Piazza Franco M.等人利用氣霧化的IgG治療呼吸道合胞體病毒（RSV）感染。大鼠經鼻內感染RSV，3天后用含有小顆粒氣霧劑釋放的抗RSV抗體的人IgG處理。IgG治療24 h后測定肺組織內病毒含量。單次霧化吸入IgG并沒有使肺病理惡化，反而使肺病毒量降低了2倍。而霧化吸入利巴韋林15 min （20 mg/mL）對病毒無效。表明氣霧劑化的IgG可用于RSV下呼吸道感染的治療，其效果優于利巴韋林[4]。李營等報道利用康復者血漿治療刺激后天免疫來治療新型冠狀病毒肺炎重癥患者。在輸注康復者恢復期血漿后，患者在72 h內的臨床癥狀得到明顯改善，氧飽和度、氧合指數趨于好轉。提示后天免疫調節在治療新型冠狀病毒感染中的重要作用[5]。鞠秀麗等報道了一種通過間充質干細胞治療新型冠狀病毒感染重癥患者的治療方案。其主要依據間充質干細胞對炎癥及免疫的調節功能實現避免炎癥風暴的產生，同時修復組織損傷，有效降低了患者的死亡率[6]。

4 結語

免疫調節策略能有效避免耐藥性的產生，還能夠重建免疫功能，為腫瘤和感染性疾病的治療提供了一種有效途徑。目前免疫調節在臨床上的應用并不少見，然而其也存在一定的安全風險，例如過度的免疫響應激活容易引發體內的炎癥因子失調甚至導致嚴重的組織損傷。因此免疫調節更多的應用于重癥患者或作為輔助治療手段。今后，如何在免疫調節過程中平衡治療效果和炎癥副作用將會成為研究重點。

參考文獻：

[1] Liang Y ， Bai X ， Zhang J ， et al. Ag85A/ESAT-6 chimeric DNA vaccine induces an adverse response in tuberculosis-infected mice[J]. Molecular Medicine Reports， 2016.

[2] 洪丹彤， 張帆， 王淑娥， et al. miR-17-5p靶向自噬相關蛋白ATG7調控巨噬細胞抗結核分枝桿菌感染作用的研究[J]. 中國生物工程雜志， 2019（6）：1-8.

[3] 梁書鑫. BAG2在巨噬細胞抗結核分支桿菌感染過程中介導免疫調控的機制研究[D].西北農林科技大學，2019.

[4] Piazza Franco M， Johnson Susan A， Ottolini Martin G. Immunotherapy of Respiratory Syncytial Virus Infection in Cotton Rats （Sigmodon fulviventer） Using IgG in a Small-Particle Aerosol[J]. Journal of Infectious Diseases， 2019（6）：6.

[5] 李營，張樹超，張少強，程聰，王海燕.康復者血漿治療新型冠狀病毒肺炎療效分析1例[J].臨床輸血與檢驗， 2020.

[6] 鞠秀麗. 間充質干細胞治療新型冠狀病毒肺炎的潛在機制和研究進展[J]. 山東大學學報（醫學版）， 2020.