經典名方化肝煎膠囊劑的制備工藝研究

李兵，傅慶林，但宇超，嚴啟新，曾琪

（海王（湖北）中醫藥研究總院有限公司，湖北咸寧 437000）

化肝煎方來源于《景岳全書》（明代張景岳所著，卷五十一），適應癥主要為胃痛、脅痛、胃腸潰瘍等消化系統疾病和抑郁癥[1]。該方由青皮、芍藥、丹皮、梔子（炒）、陳皮、澤瀉和土貝母等7味中藥組成，具有善解肝氣之郁，平氣逆而散郁火之功效。主要用于治療怒氣傷肝、氣逆動火、脅痛脹滿和煩熱動血等消化系統疾病及抑郁癥等。傳統上，古方化肝煎都是經過煎煮后以湯劑直接讓患者服用，目前也無化肝煎新劑型的相關報道與研究，本研究對其進行新劑型開發，為經典方化肝煎開發利用提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實驗材料與儀器

原料：青皮、芍藥、丹皮、梔子（炒）、陳皮、澤瀉和土貝母處方飲片符合《中華人民共和國藥典》（2015版）的相關要求；羧甲基淀粉鈉、乳糖、糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、甜菊糖和預膠化淀粉均為藥用級輔料，購于安徽山河藥用輔料股份有限公司。

儀器：DHG-9053A臺式鼓風干燥箱（上海東麓儀器有限公司），HH-2型數顯恒溫水浴鍋（冠森生物科技有限公司），W3200電子天平（上海析平科學儀器有限公司），DHⅢ-3煎藥提取機（徐州漁米電子科技有限公司），DZF-6090真空干燥箱（上海皓莊儀器有限公司），CUM180粉碎機（ALPA埃爾派粉體科技股份有限公司），標準篩（新鄉銀星機械設備有限公司）。

1.2 工藝路線

根據膠囊劑的劑型特點、處方藥材的理化性質和藥理作用，結合實際，設計工藝路線為：處方7味中藥材加水煎煮提取，提取后藥液濃縮、干燥、粉碎后與輔料混合制粒后裝入膠囊[2-5]。

1.2.1 提取工藝

根據化肝煎處方青皮、陳皮、芍藥各二錢，牡丹皮、炒梔子、澤瀉各一錢半，土貝母二至三錢。按處方量比例，即青皮、陳皮、芍藥、牡丹皮、炒梔子、澤瀉和土貝母質量比為2.0∶2.0∶2.0∶1.5∶1.5∶1.5∶3.0，采用正交設計法對其提取時間、提取次數和加水量進行研究，考察指標為干浸膏的得率，按照公式1計算。其正交試驗設計見表1。

表1 工藝優化的因素水平

1.2.2 輔料的選擇

如表2所示，選用玉米淀粉、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素和糊精5種引濕性較低、流動性好、穩定性好的輔料進行研究[6-7]，甜菊糖和羧甲基淀粉鈉作為固定添加劑。在制備顆粒劑過程中，主要以顆粒的成形性、流動性和溶解性等為綜合指標進行考察，選出最優輔料[8]。

表2 輔料種類的篩選

1.2.3 輔料用量篩選

根據輔料質量不超過干膏粉質量兩倍的原則進行輔料配比篩選，重點考察1.0倍和1.5倍原輔料配比。

1.2.4 化肝煎膠囊的制備及裝量差異

制備出化肝煎顆粒劑后，通過手工膠囊分裝板進行手動裝膠囊。裝填完畢后，即得到化肝煎膠囊劑，隨機抽取10粒膠囊檢查裝量差異限度，裝量差異限度按公式2計算。《中華人民共和國藥典》（2015版）規定，裝量≥0.3 g的中藥膠囊裝量差異限度為±10%[9]。平行制備3批膠囊，計算平均裝量及裝量差異限度。

2 結果與分析

2.1 最佳提取工藝

表3所示為正交試驗結果，可知最佳提取工藝為A2B2C3，即最佳水提工藝為：加10倍量水，提取3次，每次提取時間為2 h。

2.2 制劑成型研究

2.2.1 輔料選擇

由表4實驗結果可見，采用乳糖或糊精作稀釋劑的配方2和配方3制成顆粒的成形性、流動性和溶解性都比較好，采用預膠化淀粉的配方5制備顆粒劑時溶化性很差，不符合中國藥典要求；配方4用微晶纖維素做稀釋劑，成型率和流動性沒有配方2和配方3好；故考慮配方2和配方3。而配方2和配方3中，乳糖價格更高，故選用糊精做稀釋劑做進一步研究。

表3 正交試驗結果

表4 輔料種類的篩選

2.2.2 輔料用量篩選

由表5試驗結果可知，當輔料（糊精）質量是干膏粉的1.5倍時，休止角和溶解性與1.0倍時相差不大，但成型率大10%左右，所以糊精與干膏粉配比選擇為1.5∶1.0最好。

表5 輔料配比的篩選

2.2.3 裝量差異度檢查

如表6所示，化肝煎膠囊裝量差異限度滿足《中華人民共和國藥典》（2015版）的要求。

表6 化肝煎膠囊裝量差異限度檢查（n=10）

3 工藝驗證

按照上述化肝煎膠囊劑的制備方法，采用優選出的制備工藝條件：稱取糊精150 g、化肝煎干膏粉100 g、羧甲基淀粉鈉 5 g、甜菊糖 2 g，加適量水作為潤濕劑制備軟材（制軟材時輕握成團，輕壓即散即可），制粒、干燥、整粒后手動填充膠囊。所制得的3批次顆粒劑，制備過程順利，形狀均一，顆粒成形性較好，膠囊裝量差異符合規定。這表明所優選的化肝煎膠囊劑的制備工藝是穩定可行的。

4 結語

化肝煎膠囊在古方化肝煎傳統制備工藝的基礎上進行了新劑型的開發研究。如果完全依據古方劑型，化肝煎湯劑存在服用量大、保存和運輸不便等問題，必須進行新劑型開發。化肝煎膠囊的研制克服了傳統劑型湯劑缺點，并為經典方化肝煎的進一步研究提供了依據。