雷替曲塞經TACE治療原發性肝癌的效果

劉振興 高 翔 張 震 魏建昌

（1.武安市中醫院，河北武安 056300；2.山西省臨縣人民醫院，山西呂梁 033200）

我國的惡性腫瘤患者中比例較高的是原發性肝癌，該類患者中大多數未能在患病早期到院就診，發現時多處于中晚期，目前經導管肝動脈化療栓塞（TACE）是最常用的治療方案[1]。肝癌TACE術使用的化療藥物中比較常用的包括蒽環類、氟尿嘧啶類及鉑類等。肝癌細胞中耐藥基因表達水平較高，造成常規藥物治療對肝癌患者的療效一般。雷替曲塞是新型的胸腺苷酸合成酶抑制劑，對腫瘤細胞凋亡起誘導作用[2]。雷替曲塞優勢在于半衰期可長達198h，已在臨床治療晚期實體腫瘤中廣泛應用[3]。本文旨在回顧性分析連續單用雷替曲塞或表柔比星TACE治療原發性肝癌的2組病例其多項指標變化情況，探索雷替曲塞在原發性肝癌TACE術中的應用價值，結果如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取武安市中醫院2017年1月至2018年12月收治的118例行TACE治療的原發性肝癌患者作為研究對象。按隨機數字表法分為研究組及常規組。采用雷替曲塞的共計48例；采用表柔比星的共計70例。納入標準：符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[4]中相關診斷；肝功能Child-Pugh A級或B級；心臟、肺、肝等重要臟器功能正常；參與研究前未接受雷替曲塞或表柔比星全身化療以及TACE手術治療；TACE術中均單獨采用化療藥物治療。排除標準：患有其他惡性腫瘤或遠處轉移；心、肺、肝等臟器功能嚴重衰退；具有凝血功能障礙；肝功能Child-Pugh分級為C級；研究經武安市中醫院醫學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書后進行。2組患者均完成1次TACE治療，比較2組患者年齡性別等一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）TACE治療方法

所有患者采取仰臥體位，均進行常規消毒、鋪巾等操作，實施局部麻醉后，以皮股動脈作為穿刺點，方法為改良Seldinger法，采用導絲將5 F導管引導至腹腔干，通過肝總動脈造影明確病灶位置、大小、數量等情況。若患者未發現腫瘤血供來源或染色缺損時，插入插管在腸系膜上動脈等位置仔細尋找。A組患者按3 mg/m2用量給予雷替曲塞以及碘油化療栓塞治療；B組按40 mg/m2用量給予表柔比星以及碘油化療栓塞治療；2組患者的碘油用量限制在20 mL以下。術后對所有患者的動脈穿刺點采取加壓包扎處理，8 h內下肢嚴格制動并臥床1 d；嚴密監測患者生命體征、穿刺點滲血以及右足背動脈搏動情況。術后按常規方式進行對癥支持治療；嚴密監測患者惡心嘔吐、發熱等不良反應情況，發現異常時及時采取有效措施處理。患者每次介入治療前均采用上腹部增強CT、MR進行檢查并根據結果評估療效，治療間隔4～6周。

（2）療效及不良反應評價

術后30 d左右2組患者接受上腹部CT、MRI檢查，參照改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）[5]對療效進行評估。共包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）4種。完全緩解指動脈增強期所有目標病變均消失，PR指動脈期強化的病灶直徑總和縮小30%以上，若直徑總和增加20%以上則為PD，若未滿足PR、PD條件的則為SD。根據CR+PR計算有效率（RR），疾病控制率（DCR）根據CR+PR+SD計算。術后患者的血液不良反應、肝腎功能損害采用美國國立癌癥研究院常見不良反應術語評定標準（NCI-CTCAE）V4.0[6]進行評估。本項研究主要觀察指標為無進展生存期（PFS），其次是術后1個月的療效及不良反應的評價結果。

1.3 統計學分析

將研究數據錄入SPSS 23.0軟件進行統計分析。采用（±s）計量資料，利用t檢驗組間比較；以百分比（%）對計數資料進行表示，采用χ2檢驗比較差異。2組患者的生存期采用Kaplan-Meier法分析并進行生存率曲線的Log-Rank檢驗，P＜0.05，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 比較2組臨床療效

2組患者均未出現完全緩解情況，研究組的RR、DC分別為37.50%、87.50%。常規組上述指標分別為25.71%、80.00%。經比較2組RR、DCR差異不明顯，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 比較2組患者TACE術后療效[例（%）]

2.2 不良反應

比較2組不良反應情況，2組患者均為1～2級不良反應，例如骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱等，可耐受。骨髓抑制主要表現包括白細胞及紅細胞含量降低等。2組間不良反應比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 比較2組患者TACE術后不良反應[例（%）]

2.3 PFS

A組平均PFS、中位PFS（mPFS）均遠高于B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

3 討論

臨床惡性腫瘤中肝癌屬于多見類型，該疾病的發病率在全球范圍內排名第五，致死率穩居第三[7]。TACE是臨床治療中晚期肝癌的常用方式之一，但治療過程中的藥物并無統一選擇標準。其中最常用的藥物是蒽環類、氟尿嘧啶類、鉑類等。阿霉素、表柔比星是蒽環類化療藥物中典型代表，多以單藥或聯用方式參與治療，長期使用會增加患者痛苦[8]。由此研究效果更為顯著的TACE治療藥物是目前腫瘤介入的研究重點。新型的細胞毒藥物雷替曲塞是喹啉類葉酸類似物之一，對胸腺嘧啶合成酶具有抑制效果[9]。雷替曲塞主要通過促進細胞內的葉酸基聚谷氨酸合成酶快速代謝，產生一系列抑制作用更強的多聚谷氨酸類化合物，達到抑制細胞DNA合成進而抗腫瘤的目的。

國內外針對肝癌采用雷替曲塞TACE治療效果均有報道，現有文獻證實，應用雷替曲塞安全性較高的方式為經動脈灌注，并且具有高療效、不良反應低等特點[10]。本項研究結果表明，研究組患者中18例出現PR，僅6例出現PD，經計算RR為37.50%，DCR為87.50%；常規組的RR、DCR分別為25.71%，80.00%，組間比較差異無統計學意義。導致該結果的原因分析如下：患者術后1個月進行療效評估，可能化療藥物效用并未全部發揮，該藥物的效果是長期的，以栓塞效果進行評估導致結果出現偏差；栓塞不徹底導致化療藥物未能在局部長時間發揮效果；患者對化療藥物的敏感性存在一定差異。

比較2組不良反應情況，發現2組多為骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱等輕度不良反應（P＞0.05），2組的不良反應發生率差異無統計學意義，但研究組的血小板下降、肝區疼痛、轉氨酶升高情況遠優于常規組。2組均出現發熱癥狀，可能是栓塞材料、栓塞劑用量、栓塞程度因素影響導 致。

本項研究的2組mPFS分別為181 d、71 d，差異具有統計學意義（P＜0.05）。周麗[11]針對雷替曲塞TACE治療的mPFS進行研究后得出的mPFS為10.3個月，與本文結果存在較大差距，可能是入組患者質量及治療方案差異導致的偏差，該學者研究中的研究組mPFS相對于常規組仍具有明顯差異，患者的PFS得到明顯延長。導致該結果的原因可能是雖然藥物均作用于細胞DNA，但雷替曲塞的血漿半衰期為189 h，遠高于表柔比星，故而具有更明顯優勢。經TACE治療后可長時間維持有效血藥濃度，達到有效抑制、殺死腫瘤細胞的目的[12]。本研究中2組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），但心臟功能異常的患者采用雷替曲塞具有更顯著效果。

綜上所述，雷替曲塞單藥TACE治療原發性肝癌相比于表柔比星等傳統藥物，在持續治療效果及不良反應方面具有明顯優勢，提高患者的生存獲益。應擴大樣本量針對雷替曲塞單藥方案在原發性肝癌介入治療中的療效、安全性進行進一步探索。