創新研究提升睡眠障礙臨床診療水平

潘鋒

隨著社會經濟的快速發展和城鄉居民生活方式的轉變，近年來睡眠障礙患病率不斷上升，有數據顯示約有三分之一的人飽受各類睡眠問題困擾，由睡眠障礙導致的慢性疾病和意外事故也顯著增多。睡眠醫學研究2019年繼續得到國內外學者的關注和重視，在各國政府部門和專家學者的共同努力下取得了許多重大發現和研究進展，睡眠及其腦功能的神秘面紗也被逐步揭開。中國科學院院士、北京大學第六醫院院長陸林教授在接受筆者采訪時，介紹了2019年睡眠醫學領域的部分重要研究進展并強調，在睡眠醫學研究取得快速發展的同時也應認識到當前存在的不足，未來應從健康中國戰略的角度出發，加強睡眠醫學創新研究，提升睡眠障礙的診療水平，多舉措促進睡眠醫學發展，不斷完善公共精神衛生體系建設，保障人民群眾身心健康和幸福生活。

睡眠—覺醒周期新探索

陸林教授介紹，美國睡眠醫學學會2019年最新調查顯示，約45%的成年人在駕駛過程中犯困，每年由困倦駕駛造成的交通事故高達32.8萬起，疲勞駕駛給社會和家庭帶來了沉重的負擔。此外，來自美國疾病預防控制中心和中國睡眠研究會的最新數據均顯示，高達60%～70%的兒童青少年的睡眠時間少于8小時。為了改變這一現狀，2019年美國加州政府頒布相關法律，規定中學生上課時間不能早于8點，高中生上課時間不能早于8點30分。中華醫學會和中國醫師協會也聯合發布倡議，建議小學生每天睡眠時間應不少于10小時，初中生應不少于9小時，高中生應不少于8小時，上述一系列措施表明睡眠健康正受到越來越多的重視。

陸林教授說，“睡眠—覺醒周期”是一個涉及多系統、多中樞的復雜生理過程，正常的睡眠過程是睡眠發生系統和睡眠調節系統共同作用的結果。睡眠發生系統主要由下丘腦腹外側視前區、基底前腦等促睡眠中樞和網狀結構、藍斑核、結節乳頭體核等促覺醒中樞組成，睡眠調節系統包括晝夜節律和睡眠內穩態兩大因素。此外，睡眠相關基因突變可通過影響睡眠發生系統和調節系統，進而導致睡眠—覺醒周期紊亂。目前，關于睡眠發生系統和睡眠調節系統是如何共同維持睡眠過程的神經機制尚未闡明，國內外許多學者長期致力于與睡眠—覺醒過程密切相關的神經元和神經環路研究，并在2019年取得多項重要研究進展。

美國加州大學伯克利分校丹陽教授團隊發現，中央杏仁核及其上游后丘腦腦區的神經降壓素陽性神經元，具有調節非快眼動（NREM）期睡眠的作用，特異性激活或失活神經降壓素陽性神經元可引發或抑制NREM期睡眠。空軍軍醫大學董海龍教授團隊在《自然·神經科學》上發文，闡釋了丘腦室旁核（PVT）中谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經元對睡眠—覺醒過程的影響，他們的研究發現丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經元的活動，與覺醒和快眼動（REM）期睡眠密切相關，并推測丘腦室旁核γ-氨基丁酸能神經元是通過抑制丘腦室旁核-外側下丘腦的谷氨酸能和多巴胺能神經元而發揮作用。復旦大學黃志力教授團隊發現黑暗暴露可誘發小鼠覺醒，這些研究結果為深入了解睡眠—覺醒周期提供了新證據，但多個神經環路之間是如何協同發揮調節睡眠的作用機制仍有待進一步探索。

睡眠有助增強機體生理功能

陸林教授說，睡眠具有其他生理活動不能代替的生理功能，充足的睡眠有助促進個體恢復精力和體力，增強個體免疫功能，促進兒童青少年生長發育，加速清除日間沉積的代謝廢物和毒物，提高認知功能和大腦處理加工信息的效率。2019年睡眠醫學領域的學者圍繞睡眠的生理功能開展了大量的研究和探索。

美國波士頓大學研究人員發現，良好的睡眠有助于清除腦內堆積的毒素和代謝廢物。他們通過腦電圖結合磁共振成像技術發現，在NREM期睡眠過程中，伴隨著有節律的慢波腦電信號的出現，血液會周期性大量流出大腦，腦脊液進而涌入對大腦進行“清洗”，以清除大腦中的代謝廢物。華盛頓大學醫學院的研究人員發現，經過整夜的睡眠剝奪，受試者腦脊液中tau蛋白水平增加了近50%，β-淀粉樣蛋白也增加了30%。隨后研究人員在動物模型上進一步探索睡眠剝奪對tau蛋白擴散的影響，結果顯示睡眠剝奪會促進小鼠腦中的病理性tau蛋白轉移到多個腦區。

以往研究認為delta波期間大腦皮層處于沉默狀態，但一項來自法國法蘭西學院的研究發現delta波期間大腦皮層并不完全沉默，少數皮層神經元仍保持活動以促進長期記憶的形成。另一項來自加州大學舊金山分校的研究顯示，睡眠時存在兩種功能相反的腦電波，慢振蕩和delta波，慢振蕩能夠強化記憶，而delta波能夠削弱記憶。上述研究說明睡眠在記憶鞏固和遺忘中發揮了重要作用。

睡眠還與機體的免疫功能密切相關。德國圖賓根大學的研究人員發現，整夜睡眠剝奪后機體T細胞工作效率顯著降低，這可能是由于睡眠剝奪后T細胞整合素的黏性蛋白水平降低和腎上腺素等水平增高導致。另一項來自美國賓夕法尼亞大學的研究發現，果蠅體內能夠分泌一種抗菌肽NEMURI，這種抗菌肽不僅能抗感染，還具有促進睡眠的功能，揭示了生病時機體昏昏欲睡這一現象的生物學機制。上述一系列研究不僅有助于人們了解不同睡眠時相的特征和生理功能，也為全面解析睡眠腦功能奠定了基礎。

睡眠障礙與多種疾病相關

陸林教授說，睡眠障礙與心血管、內分泌、呼吸、消化等多個系統疾病密切相關，睡眠障礙不僅會增加慢性軀體疾病的患病風險，還會增加軀體疾病的治療難度并影響預后。循證醫學證據表明，OSA患者心血管事件的發生風險增加1～2倍、糖尿病患病風險增加40%。入睡困難或醒后無恢復感使心血管疾病發生和死亡風險顯著增加，睡眠時間縮短使糖尿病和肥胖的患病風險分別增加0.5倍和1倍。此外，周期性腿動、不寧腿綜合征等其他類型的睡眠障礙，也能夠顯著增加心血管事件等一系列軀體疾病的發生風險。

陸林教授介紹，在睡眠與肥胖研究方面，美國國立衛生研究院對43 722例無癌癥或無心血管疾病史的女性，進行了平均為期5.7年的追蹤，結果發現睡覺時開燈或開電視的女性體重增加5 kg的風險升高17%。另一項來自北京協和醫院的研究顯示，兒童期睡眠時間縮短增加了兒童期至成年期肥胖的風險，其機制可能與睡眠影響了瘦素相關基因的表達而導致瘦素水平增高有關。

在睡眠障礙與心血管疾病研究方面，《美國心臟病學會雜志》主編Valentin Fuster教授通過對3974名健康受試者研究發現，與每天睡7～8小時的人相比，睡眠時間少于6小時的人全身動脈粥樣硬化斑塊形成風險增加27%。研究人員認為，這可能是因為睡眠片段化能顯著降低食欲素的表達，從而使血液中白細胞水平增高，進而導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，這些研究為睡眠障礙與軀體疾病的密切關系增添了新的證據。

陸林教授認為，睡眠障礙與神經精神疾病之間存在錯綜復雜的關系，目前認為兩者間可能是雙向的因果關系。長期睡眠障礙不僅會導致認知功能下降，老年性癡呆的患病風險增加，還會顯著升高精神障礙的患病風險或加重精神障礙的癥狀。陸林院士研究團隊的一項研究發現，失眠障礙能夠顯著增加阿爾茨海默病的發生風險，而不影響血管性癡呆的發生，OSA則能夠同時增加阿爾茨海默病和血管性癡呆的發生風險。與此同時，睡眠障礙是多種神經精神障礙患者求助時最常見的主訴，在神經精神障礙的早期識別和預測預后轉歸中具有重要意義。如阿爾茨海默病患者的睡眠結構紊亂出現在認知功能下降之前，患有焦慮抑郁障礙就診于睡眠門診的患者基數龐大，抑郁障礙患者緩解后仍存在睡眠障礙，可顯著增加抑郁障礙的復發風險。目前，有些學者傾向于認為睡眠障礙是獨立于精神障礙的一類疾病，也有些學者則認為睡眠紊亂可能只是精神障礙的臨床表現之一。

陸林教授介紹，2019年兩項發表在《自然·遺傳學》雜志上的研究發現，失眠障礙與抑郁障礙等精神障礙的基因高度重疊，結果提示失眠障礙與多種神經精神疾病可能具有共同的遺傳風險。加州大學Matthew Walker教授團隊的研究發現，經歷整晚的睡眠剝奪后，受試者第二天的焦慮水平增加30%，而慢波睡眠時間較長的受試者則表現出較低的焦慮程度，其可能機制為睡眠剝奪會降低內側前額葉皮層的激活，以及減弱內側前額葉皮層對情緒中樞的抑制作用，進而升高受試者的焦慮水平。

我國學者唐向東教授等通過薈萃分析發現，與健康受試者相比，創傷后應激障礙患者的總睡眠時間、慢波睡眠時間、睡眠效率均顯著下降，而睡眠過程中的覺醒時間增加。CPAP可明顯改善創傷后應激障礙患者的OSA癥狀，提高整體睡眠質量，這可能是有效干預創傷后應激障礙共病OSA的手段之一。大連醫科大學樂衛東教授團隊發現，在認知損傷出現前阿爾茨海默病轉基因動物模型就已經出現日間清醒增多和夜間睡眠增多的情況，提示睡眠結構紊亂可能是阿爾茨海默病早期表現之一。上述一系列工作深入揭示了睡眠障礙與神經精神疾病的關系，但睡眠障礙種類繁多，表現各異，不同睡眠障礙對腦疾病的影響還需進一步明確。

睡眠障礙診療仍面臨挑戰

陸林教授說，雖然目前睡眠障礙的治療方式多樣，包括藥物治療、心理治療、物理治療、通氣治療和手術治療等，但睡眠障礙治療仍面臨著嚴峻挑戰，如受醫療資源等多種因素的影響，心理治療和物理治療等治療方法可獲得性較差，藥物治療療效有限且存在諸多不良反應，此外不同類型睡眠障礙共病的現象較為常見，識別與治療也較為困難。睡眠障礙的診療涉及呼吸、耳鼻喉、精神、神經、口腔、中醫等多個學科，為解決我國睡眠醫學從業人員的知識體系單一這一問題，2019年中國醫師協會正式將睡眠醫學納入專科醫師規范化培訓體系，旨在對睡眠醫學從業人員進行交叉學科知識培養，以提高他們的診療水平。

陸林教授介紹，針對睡眠障礙診療的困境，國內外學者進行了一系列探索，研究成果為提高睡眠障礙的診療水平提供了重要的參考。失眠認知行為治療（CBT-I）是失眠障礙的一線治療手段，但在臨床上CBT-I的推廣仍面臨著諸多挑戰，如受過嚴格培訓的治療師少，時間和地理受到限制等。牛津大學研究人員為此開展了一項臨床隨機對照試驗，他們招募了1711例失眠障礙患者，分別對他們進行6周的在線CBT-I或睡眠健康教育。研究發現在線CBT-I能夠顯著改善失眠障礙患者的生命質量和心理健康狀態，提高了CBT-I的可及性。

失眠障礙共病其他睡眠障礙的現象在臨床上非常普遍且易漏診、難治療，四川大學唐向東教授團隊通過薈萃分析發現，睡眠呼吸暫停（OSA）患者中失眠障礙的患病率高達38%，失眠障礙患者中OSA的患病率約為35%，這一研究為睡眠障礙的高共病提供了數據支撐。由于OSA共病失眠障礙患者接受持續正壓通氣（CPAP）治療的依從性較單純OSA患者差，因此弗林德斯大學Sweetman教授推薦，OSA共病失眠障礙患者應同時接受CPAP和CBT-I治療。

陸林教授介紹，現有失眠障礙藥物治療以鎮靜催眠藥為主，但治療效果有限，褪黑素系統可能是改善睡眠的重要新靶點。美國南加州大學Cherezov教授研究團隊發表在《自然》雜志上的兩項研究，首次揭示了兩種褪黑激素受體MT1和MT2的三維結構，為研發更安全有效、特異性強的新型助眠藥提供了數據支持。此外，食欲素受體阻斷劑在治療失眠障礙中的作用也受到廣泛關注，早在2014年食欲素受體阻斷劑suvorexant就獲得美國FDA批準可用于治療失眠障礙。關于食欲素雙受體阻斷劑lemborexant的兩項Ⅲ期臨床試驗也于近期相繼完成，這些新藥克服了現有鎮靜催眠藥依賴性和耐受性等不足，但其長期效果和不良反應還有待深入探索。

陸林教授說，人一生中的三分之一時間是在睡眠中度過的，充足的睡眠與均衡的飲食和適當的運動一樣，都是維持個體身心健康的重要條件。隨著睡眠障礙患病率不斷攀升，由睡眠問題引發的直接和間接經濟損失巨大，已成為重要的公共衛生問題和社會問題。此外，睡眠紊亂不僅會導致認知功能損害、情緒調節失衡和免疫系統受損，還會顯著增加肥胖、糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病以及焦慮障礙、抑郁障礙等精神障礙的患病風險。因此，多個國家相繼將攻克睡眠問題納入國家健康規劃，2019年發布的《健康中國行動（2019-2030年）》倡導成人每日平均睡眠時間應有7～8 小時。

陸林教授強調，在睡眠醫學取得快速發展的同時也應清醒地認識到當前存在的不足，未來應從健康中國戰略的角度出發，通過以下措施努力促進睡眠醫學發展。

一是全面深入探索睡眠腦功能及其機制。睡眠的啟動、維持和轉化是一個復雜的生理過程，涉及信息加工、情緒、思維、認知等高級功能，傳統的研究方法、技術和平臺對揭示睡眠腦功能及其機制存在一定的局限。隨著分子生物學、生物信息學、神經影像學等學科的快速發展，未來應從機制—行為干預等多層次對睡眠腦功能及其機制進行全面解析，為睡眠的生理機制提供最具深度的闡釋。

二是著力完善睡眠障礙的防治體系。我國睡眠醫學發展起步相對較晚，盡管近年來發展訊速，但學科體系建設依然較為薄弱，睡眠醫學從業人員的整體素質參差不齊，缺乏多學科交叉復合創新人才。未來應通過加快建設標準化睡眠醫學診療體系，加強睡眠醫學創新型人才培養，促進睡眠醫學與其他學科交叉融合等手段，提升睡眠障礙的診療水平，促進睡眠醫學學科發展，保障人們身心健康。同時，還應融合生物物理學、信息科學及工程學等多學科先進技術，建立睡眠障礙早期識別和復發預警系統，加快新型藥物研發，促進睡眠障礙有效治療，不斷完善公共精神衛生體系建設，為構筑和諧社會和健康中國貢獻力量。

專家簡介

陸林，中國科學院院士，教授，博士生導師，主任醫師。現任北京大學第六醫院院長、北京大學精神衛生研究所所長、國家精神心理疾病臨床醫學研究中心主任，中國疾病預防控制中心精神衛生中心主任，北京大學臨床心理中心主任，長期從事精神心理疾病的臨床診療和發病機制研究。