痹祺膠囊治療膝骨關節炎有效性和安全性的系統評價及meta分析

王煥銳 伍嘉琪 蔡曉 黃閏月 陳秀敏 黃清春

[摘要] 目的 系統評價痹祺膠囊聯合西藥治療膝骨關節炎（KOA）的臨床效果及安全性。 方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、維普、萬方數據庫，檢索時間從建庫截至2019年8月。中文檢索詞包括“痹祺膠囊、痹祺、膝骨關節炎、膝關節炎”等。納入痹祺膠囊聯合西藥與西藥對照治療KOA的隨機對照試驗。采用Cochrane Handbook 5.2.0對文獻進行質量分析，運用Review Manager 5.3統計軟件對總體有效率、西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數（WOMAC）評分、視覺模擬評分（VAS）、健康調查簡表（SF-36）、不良反應進行系統評價及meta分析。 結果 最終納入6篇文獻，共841例患者。meta分析結果：痹祺膠囊聯合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]，WOMAC評分低于西藥組[MD = -10.57，95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。系統評價結果：痹祺膠囊聯合西藥在降低KOA的VAS評分及改善SF-36方面優于西藥組，且并未出現嚴重不良事件。 結論 痹祺膠囊聯合西藥治療KOA具有較好的臨床效果及安全性，鑒于納入研究數量及質量的限制，目前尚不能得到較可靠的結論，仍需更多的高質量臨床研究來進一步驗證。

[關鍵詞] 痹祺膠囊;膝骨關節炎;系統評價;Meta

[中圖分類號] R274? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（a）-0127-05

Systematic evaluation and meta-analysis on the efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of knee osteoarthritis

WANG Huanrui1? ?WU Jiaqi2? ?CAI Xiao2? ?HUANG Runyue2，3? ?CHEN Xiumin2，3? ?HUANG Qingchun2

1.The Second Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China; 2.Department of Rheumatology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China; 3.Guangdong Provincial Academy of Chinese Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China

[Abstract] Objective To assess clinical effect and safety of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang databases were searched by computer， with the search time from the establishment to August 2019. Chinese key words include “Biqi Capsules， Biqi， knee osteoarthritis， knee arthritis”， etc. A randomized controlled trial on the treatment of KOA with Biqi Capsules combined with Western medicine compared with Western medicine was included. Cochrane Handbook 5.2.0 was used to analyze the quality of literature. Review Manager 5.3 was used to evaluate the overall efficiency， WOMAC score， VAS score， SF-36， adverse reactions and meta-analysis. Results Six RCTs that contained 841 patients were included. Meta analysis results： the overall effective rate of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was higher than that of Western medicine group （RR = 1.22， 95%CI [1.15， 1.29]， P < 0.000 01）. WOMAC score of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was lower than that of Western medicine group （MD = -10.57， 95%CI [-12.17， -8.97]， P < 0.000 01）. Systematic evaluation results： Biqi Capsules combined with Western medicine was better than Western medicine group in reducing VAS score of KOA and improving SF-36， and there was no serious adverse event. Conclusion The result of this systematic review shows that Biqi Capsules combined with Western medicine has good clinical efficacy in KOA treatment with acceptable tolerability. However， due to the low quality and limitations of the included researches， more large-scale RCTs are needed to evaluate the long-term efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of KOA.

[Key words] Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Systematic review; Meta

膝骨關節炎（KOA）是一種以關節疼痛、腫脹、關節功能障礙、甚至畸形為主要臨床表現的軟骨退行性病變疾病。此病發病率高，我國有癥狀性的KOA患者占8.1%[1]。緩解疼痛、延緩疾病進展、提高生活質量是治療KOA的目標策略[2]，但近年來各大指南對營養軟骨類藥物的推薦程度逐漸下降，且長期服用非甾體消炎藥易增加胃腸道及心血管疾病風險[3-7]。KOA屬于中醫學的“痹證”等范疇，痹祺膠囊作為國內治療痹證的中成藥之一，廣泛用于治療寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎不足型“痹證”。此前已有研究表明，痹祺膠囊能有效改善關節疼痛及功能狀態，臨床療效及安全性尚可[8-9]。鑒于相關研究樣本量較小、研究方案設計參差不齊，且尚無系統評價報道，本研究對痹祺膠囊治療KOA的文獻進行系統評價和meta分析，以探討痹祺膠囊對比西藥治療KOA的效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型? 痹祺膠囊聯用西藥治療KOA的隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，文獻限定為中英文。

1.1.2 研究對象? 符合美國風濕病學會（ACR）制訂的KOA臨床診斷標準的患者[10]，對性別、年齡、病程及病例來源不設限制。

1.1.3 干預措施? 對照組采用常規西藥治療方案，方案符合指南常規推薦用藥及用法（如非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖、玻璃酸鈉），試驗組采用痹祺膠囊聯合常規西藥治療方案。

1.1.4 結局指標? 主要結局指標：總體有效率（TE），療效評定標準參考國家中醫藥管理局2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]關于骨關節炎的相關內容。次要結局指標：①西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數（WOMAC）評分;②視覺模擬評分（VAS）;③健康調查簡表（SF-36）評分;④不良反應（AE）。

1.2 檢索方法

電子計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、維普、萬方數據庫，檢索時間設定為建庫至2019年8月。采用主題詞的檢索方式對以上中英文數據庫進行檢索，英文檢索式為“Biqi Capsules”或“Biqi”和“knee osteoarthritis”或“osteoarthritis of knee”或“OA”，中文檢索式為“痹祺膠囊”和“膝骨關節炎”或“膝骨性關節炎”或“膝關節炎”。

1.3 文獻質量評價與數據提取

由2名評價員按照預先制訂的納入和排除標準獨立篩選文獻，并評估納入文獻的方法學質量及提取相關數據，初篩后并交叉核對結果，如遇分歧，將由第3位研究者參與討論并協商決定。提取的文獻數據包括第一作者、出版年份、基線情況、診斷標準、試驗組和對照組病例數、干預措施、療程、結局指標、不良反應情況等。評價員采用Cochrane Handbook 5.2.0對納入的文獻進行質量評價。

1.4 數據分析

采用RevMan 5.3對數據進行meta分析，計數資料效應量采用相對危險度（RR），計量資料效應量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）表示，各效應量均給出95%CI。采用χ2檢驗各研究間的異質性，檢驗水準α=0.1，根據Cochrane Handbook 5.1.0，當P > 0.1，I2 < 40%時，選擇固定效應模型;當P < 0.1，40% < I2 < 75%時選擇隨機效應模型;當I2 > 75%，表示異質性過大，只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究特征

共檢索出74篇文獻，其中中國知網23篇，維普22篇，萬方數據庫29篇，剔除重復文獻43篇，瀏覽題目和摘要后排除17篇，閱讀全文后排除8篇，最終共納入6個隨機對照試驗[9，12-16]，共841例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻一般資料見表1。

2.2 方法學質量評價結果

5項研究[9，12，14-16]采取隨機數字表法產生隨機序列，所有的研究都未說明是否采用分配隱藏、是否使用盲法。納入的研究結局數據較為完整，僅有1例對照組患者脫落，文獻有對脫落原因進行詳細描述[14]，未見明顯數據缺失。選擇性報道方面，有1項研究[14]未具體給出計量資料WOMAC評分的均數及標準差。不清楚是否有其他偏倚。所有研究均有描述兩組病例一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見圖2～3。

2.3 療效評價分析

2.3.1 總體有效率? 所有研究[9，12-16]都報道了總體有效率。各研究間同質性較好（P = 0.72，I2 = 0%），采用固定效應模型，結果顯示，痹祺膠囊聯合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組，差異有統計學意義[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]。見圖4。

2.3.2 WOMAC評分? 3項研究[9，12，16]報道了治療前后的WOMAC評分，研究間存在異質性（P = 0.06，I2 = 64%），故采用隨機效應模型分析，結果顯示，痹祺膠囊聯合西藥治療的WOMAC評分低于西藥組[MD = -10.57， 95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。見圖5。

2.3.3 VAS評分? 3項研究[9，12，16]報道了治療前后的VAS評分，由于研究間異質性較大（P < 0.001，I2 = 90%），故僅進行描述分析。3項研究均報道了治療后兩組VAS評分均比治療前降低，且痹祺膠囊聯合西藥組的改善程度優于西藥組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。

2.3.4 SF-36? 3項研究[12，14，16]報道了治療前后的SF-36，存在明顯異質性（P = 0.006，I2 = 80%），故僅進行描述分析。3項研究均報道了治療后兩組SF-36評分均比治療前升高，且痹祺膠囊聯合西藥組的改善程度優于西藥組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.4 安全性評價

有4項研究[9，12-13，16]報道了不良反應發生情況，共報道60例，其中試驗組14例，對照組46例。各研究報道的不良反應種類較為統一，主要為胃腸道反應，包括腹脹、惡心、胃痛、便秘，少數為肝功能受損及皮膚瘙癢。所有研究并未出現嚴重不良事件，經適當治療調整后均能緩解。

3 討論

2010年世界衛生組織的報道指出，骨性關節炎在全球289種疾病致殘中排名第11位，是最常見的功能性殘疾之一，通過初級及二級預防減少骨性關節炎傷殘負擔是衛生服務的重要策略[17]。減緩或阻止機體軟骨代謝進程是治療KOA的理想手段，雖然尚無證據表明藥物能逆轉或終止KOA的病理過程，但臨床指南仍建議積極應用改善癥狀藥物來提高生活質量，如非甾體抗炎藥。但長期應用抗炎止痛藥，其間伴發的胃腸及心血管風險是臨床醫生常面臨的問題，而中醫藥治療KOA，患者易于接受，且療效滿意，尤其是對于一些早期KOA患者，充分利用中西醫優勢，是治療KOA的良策[18]。研究表明，痹祺膠囊能從多靶點調控關節炎模型小鼠的軟骨代謝進程[19-20]，且在臨床中能改善KOA患者的關節功能，可能與痹祺膠囊能影響基質金屬蛋白酶類的代謝相關[21]。

本研究共納入6篇文獻，所有研究均記錄了治療前后的總體有效率，3篇研究記錄了治療前后的WOMAC評分改變，meta分析提示痹祺膠囊聯合西藥能提高患者總體有效率及WOMAC評分。其中，逐一排除任一研究，總體有效率的統計結果并無明顯改變。對WOMAC評分進行分析時，發現I2 = 64%，排除王琪等[9]研究后，I2降為15%，考慮原因為治療方案差異，該研究采用三聯療法，對改善患者關節功能占明顯優勢。對兩組治療的SF-36及VAS評分進行meta分析時，統計結果提示異質性較大，故采用描述性分析，綜合分析考慮原因如下：①研究間的聯合用藥方案存在差異;②納入人群的病程時長存在差異，導致病情嚴重程度不一;③試驗觀察時長差別較大，且普遍病程偏短。系統評價結果提示痹祺膠囊聯合西藥可降低KOA患者VAS評分并改善SF-36，且所有研究并未出現嚴重不良事件，表現出較好的臨床安全性，揭示痹祺膠囊聯合西藥可能彌補目前治療KOA中的不足，具備較好的臨床適用性。

另外，本研究仍存在一些局限性。第一，作為首篇對痹祺膠囊治療KOA進行系統評價研究，符合納入標準的文獻數量偏少，降低了研究的推薦等級和證據強度;第二，部分研究方法學質量偏低，所有文獻均未提及具體隨機分配隱藏方式、盲法的實施，由此增加了研究的偏倚風險，降低meta分析的證據可信度;第三，所選文獻缺乏客觀的膝關節影像學療效指標，未來研究可選取國際公認的影像學指標來評估臨床療效;第四，觀察療程偏短，無法評估KOA患者長期服用痹祺膠囊的療效穩定性及安全性。

盡管如此，本研究進一步證實了痹祺膠囊聯合西藥治療KOA的臨床效果，但由于納入文獻數量偏少及存在方法學的不足，使本研究的證據強度降低，目前尚無法推薦具體可靠的治療方案，尚需更多的高質量臨床研究來進一步驗證。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：李亞聰）