探析不同分子結(jié)構(gòu)凍干注射劑的工藝特點

李曉來　張海燕　曹丙輝

摘要：注射劑是藥物制成供人體注射應(yīng)用的無菌溶液以及供臨床使用配成的溶液與懸浮液的濃溶液與無菌粉末，包括水針注射液和粉針注射液。而制作粉針注射劑過程當(dāng)中，都是通過凍干形式進(jìn)行制備，由于這種制備方式具有非常好的穩(wěn)定性，保存條件較好，成為注射劑制備的主要形式。粉針注射劑的制備過程當(dāng)中，凍干工藝應(yīng)用越來越普遍。

關(guān)鍵詞：不同分子結(jié)構(gòu);凍干注射劑;工藝特點

凍干就是通過真空手段冷凍干燥或者冷凍干燥等，是指在冷凍條件下，將含水料進(jìn)行冷凍干燥使其達(dá)到共晶點溫度以下，變成固體，之后在合適的真空條件下，升高溫度，借助水具有的升華特點，讓冰升華為水蒸氣。通過制冷系統(tǒng)冷凝器冷凝水蒸氣，讓物料進(jìn)行脫水干燥。這一過程主要涉及預(yù)凍、一次干燥與二次干燥等，這些步驟彼此獨立，相互依賴。通過廣義層面進(jìn)行分析，凍干過程非常的復(fù)雜。文中主要對注射劑藥物分類探討，研究研究凍干各類注射藥劑過程特點，為相關(guān)工作提供一些參考作用。

一、化學(xué)藥物的凍干

在化學(xué)藥物凍干過程當(dāng)中，最為重要的是溶液共晶點，是凍干工藝制定的重要的參考。預(yù)凍過程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)確保在共晶點以下冷凍產(chǎn)品，升華過程當(dāng)中應(yīng)當(dāng)?shù)陀诠簿c溫度下進(jìn)行，所以產(chǎn)品預(yù)凍和一次升華過程當(dāng)中，共晶點溫度非常重要。同時溶液濃度也是一個非常主要的因素，對于凍干的時間和產(chǎn)品質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響，過高或者過低的濃度條件下不利于凍干，所以保持在4%到25%的水平，更利于凍干產(chǎn)品凍干。

很多藥品在殘留水分要求上都非常的高，所以為了確保產(chǎn)品殘留水分保持在最低水平，必須要控制冷凝器，使其溫度到最低極限，如負(fù)60℃或者以下，產(chǎn)品凍干過程當(dāng)中。必須要嚴(yán)格根據(jù)產(chǎn)品凍干工藝曲線開展相關(guān)的凍干工作，倘若產(chǎn)品數(shù)量以及凍干機沒有較大的變化，必須要充分結(jié)合凍干工藝曲線，來對相關(guān)關(guān)鍵點數(shù)據(jù)進(jìn)行控制。實際生產(chǎn)過程當(dāng)中，需要對隔板以及制品和冷凝器溫度等充分重視，嚴(yán)密觀察真空度變化，與相關(guān)要求相符合。對以上工藝流程嚴(yán)格控制，才能生產(chǎn)出更加優(yōu)質(zhì)的凍干化學(xué)藥物注射劑。

二、疫苗類注射劑的凍干

疫苗類注射劑凍干起始材料主要為病原微生物以及其代謝產(chǎn)物和其它組成成分等，通過生物制劑進(jìn)行生產(chǎn)，來對人類有關(guān)疾病進(jìn)行預(yù)防與治療，發(fā)揮著十分重要的作用。

人體接種疫苗之后，對人體免疫系統(tǒng)形成刺激，促進(jìn)特異性體液免疫以及細(xì)胞免疫應(yīng)答，使人體對某種病原微生物產(chǎn)生免疫作用。由于疫苗不同組成成分和不同的生產(chǎn)工藝，主要有滅活疫苗，凍干疫苗，亞單位疫苗和其他疫苗等類型。

根據(jù)疫苗凍干過程相關(guān)的材料屬性進(jìn)行分析，疫苗不僅為大分子藥物類別，同時也為發(fā)酵類藥物類別。以上對化學(xué)藥品凍干過程具有的特點進(jìn)行分析，在疫苗產(chǎn)品凍干過程當(dāng)中，同樣如此，但是實際凍干時間也有一些自身特點，主要體現(xiàn)在：

1.疫苗的不穩(wěn)定批次，是基于疫苗免疫活性成分所組成，疫苗生產(chǎn)時應(yīng)用的相關(guān)材料以及種類不同，再加上復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，常常受到很多方面因素影響，應(yīng)當(dāng)利用發(fā)酵形式，來對粗品進(jìn)行獲取，所以批次中成分具有很差的魯棒性。

疫苗凍干過程中，對物料溶液批間一致性輸入是其中的重點內(nèi)容，由于凍干過程受到凍干產(chǎn)品共晶點影響，應(yīng)當(dāng)重點考察疫苗批次間共經(jīng)典穩(wěn)定性。通過結(jié)合案例開展研究工作，供經(jīng)典都存在批間差異，這就引發(fā)批次間存在活性外形以及雜志方面的差異。

生產(chǎn)實際應(yīng)當(dāng)針對生產(chǎn)過程當(dāng)中，各個工藝環(huán)節(jié)于有關(guān)材料，開展相應(yīng)的質(zhì)量控制工作，并對生產(chǎn)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定，在對工藝進(jìn)行制定時，在后續(xù)工序當(dāng)中中間產(chǎn)物進(jìn)行加工處理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)質(zhì)量要求，用科學(xué)控制生產(chǎn)實際產(chǎn)生的偏差和處理程序。

2.佐劑的特點

佐劑為一種特異性免疫增強劑，佐劑和抗原共同注射過程當(dāng)中，或者在機體預(yù)先注射，能夠使機體抗原免疫應(yīng)答作用充分的增強，對免疫應(yīng)答的改變具有重要的促進(jìn)作用。佐劑通常對體內(nèi)抗原停留時間進(jìn)行增加，促使機體更好地處理抗原，對淋巴細(xì)胞增殖分化形成刺激。很多因素都會影響到佐劑的活性，相同的佐劑聯(lián)合不同的抗原進(jìn)行應(yīng)用，免疫應(yīng)答也會存在很大的差異性。

佐劑存在很多的類型，如明礬、酯多糖以及細(xì)胞因子和氫氧化鋁佐劑等。

疫苗注射劑的供經(jīng)典特性可以通過佐劑來改變，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，疫苗產(chǎn)品主要處于-20℃～-30℃和-30℃～-40℃The共晶點范圍。

三、血液制品注射劑的凍干

這種注射劑主要包括各種人血漿蛋白制品，如人血白蛋白以及人體注射用免疫球蛋白和人胎盤血白蛋白，可供肌肉注射的人免疫球蛋白，特異性的免疫球蛋白，組織胺類人免疫球蛋白和破傷風(fēng)，狂犬病，乙型肝炎免疫球蛋白等。人血漿是血液制品的主要原材料。而人體血漿當(dāng)中有93%左右。都是由水組成，蛋白質(zhì)的含量為7%-8%，在這些蛋白質(zhì)當(dāng)中分離提純生產(chǎn)血液制品。通過定義分析可以發(fā)現(xiàn)，血液制品也是一種蛋白質(zhì)類制劑，所以凍干過程當(dāng)中蛋白質(zhì)具有的特性，也會影響凍干過程。

1.凍干過程和蛋白質(zhì)活性存在的關(guān)系

對蛋白質(zhì)活性有影響的因素主要為，如何選擇輔料，在制劑生產(chǎn)過程當(dāng)中，除了主藥之外，其他的物料都稱之為輔料，這也是藥物制劑生產(chǎn)過程當(dāng)中重要的組成內(nèi)容。在選擇輔料過程當(dāng)中，需要充分考慮進(jìn)行具有的特點，同時還要充分考慮藥物給藥的途徑科學(xué)的進(jìn)行選擇，所以主藥和輔料之間不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)，不能對測定制劑含量以及檢查有關(guān)物質(zhì)形成影響。凍干時確保蛋白以及輔料都凍結(jié)成冰，升華過程當(dāng)中共晶混合物不能出現(xiàn)化狀態(tài)，不然會喪失掉很多蛋白質(zhì)的活性。

2.蛋白質(zhì)晶型與凍干過程的關(guān)系

以原子、分子以及離子形式在三個空間緯度中有序排列的固體材料稱之為晶體，而針對蛋白質(zhì)有無多晶型的凍干產(chǎn)品必須要引起充分重視。

固體化學(xué)藥物物質(zhì)狀態(tài)常常以晶體進(jìn)行描述，主要是通過一組參量所組成，如果其中的一種或者幾種參量出現(xiàn)改變，出現(xiàn)兩種和兩種以上不同固體物質(zhì)狀態(tài)時，便稱之為同質(zhì)異晶以及多晶型現(xiàn)象，一般情況下多晶型現(xiàn)象主要存在于難溶性藥物當(dāng)中。

藥物制劑受到多晶型的影響主要為：

1.?藥物制劑的生物利用度，以及溶出度和溶解度還有生物等效性等。

2.?影響藥品生產(chǎn)，由于多晶型特征存在，由于存在不同的機械屬性以及物理屬性，如流動性以及吸濕性和密度顆粒形狀等，這些都會在生產(chǎn)制劑時造成影響。

四、中藥提取物的凍干

中藥制劑凍干過程當(dāng)中，是提取中藥當(dāng)中的有效成分，確保提取物達(dá)到一定規(guī)格，能夠用于防病治病的一種重要藥物品種。

在中藥提取物凍干過程當(dāng)中，常常以中藥當(dāng)中一種主藥形式存在，通常缺乏組分復(fù)雜的凍干粉，其重要的原因是由于注射給藥過程當(dāng)中，控制藥物質(zhì)量十分的嚴(yán)格，尤其是控制藥物當(dāng)中的雜質(zhì)，有著非常大的難度，很多時候難以將其中的雜質(zhì)成分全面說清，所以凍干中藥過程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)于普通化學(xué)藥品凍干思路充分結(jié)合，其特點和普通化學(xué)藥品非常的類似。

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