兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病16例臨床分析

高健博，史曉依，郝小生，梁建民，吳雪梅，陳銀波

（1） 吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科，吉林長(zhǎng)春 130021；2） 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童發(fā)育行為科，河南 鄭州 450052）

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，由Devic 等[1]于1894年首次報(bào)道。NMO 一直被認(rèn)為是多發(fā)性硬化 （multiple sclerosis，MS） 的一個(gè)變異型，但兩者很多方面均有明顯差異。故2015年國(guó)際NMO 診斷小組取消了其單獨(dú)定義，將NMO 納入更廣義的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD），制定了新的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前該病尚缺乏大樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，部分小樣本研究顯示，其患病率為1-5/100 000[1]或0.52～4.4/100 000[3-4]。

兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（pediatric neuromyelitis optica spectrum disorder，p-NMOSD）指年齡小于18 歲的患兒，約占所有NMOSD 患者的3%～5%[3]。p-NMOSD 國(guó)內(nèi)兒童病例報(bào)道不多。本研究總結(jié)吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科收治的p-NMOSD 患兒臨床資料，探討p-NMOSD 患兒的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年10月1 日至2019年5月1 日于吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的16例p-NMOSD患兒，其中男6例，女10例，起病年齡3.2～15.1歲，平均（8.9±3.3） 歲。本研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 起病年齡小于18 歲；（2） 均符合2015年國(guó)際NMO 診斷小組制定的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 研究方法

收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒臨床資料，包括：（1）一般資料：發(fā)病年齡、性別、發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、確診時(shí)間、復(fù)發(fā)情況等；（2） 輔助檢查：血常規(guī)等血清學(xué)指標(biāo)，腦脊液常規(guī)生化，血清及腦脊液水通道蛋白4 抗體（aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab），寡克隆區(qū)帶，脊髓及頭部MRI，視覺(jué)誘發(fā)電位等；（3） 治療及預(yù)后，治療前后及末次隨訪時(shí)擴(kuò)展型殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究應(yīng)用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以（） 表示，偏態(tài)分布者以中位數(shù)（范圍） 表示，分類(lèi)變量使用例（%） 表示。兩樣本比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

16例患兒均為首次確診病例，入院前有上呼吸道感染史9例（56.2%），1例患兒父親有強(qiáng)直性脊柱炎，余均無(wú)家族史及病前預(yù)防接種史。

首發(fā)癥狀中，視神經(jīng)損害者7例，其中單側(cè)4例，雙側(cè)3例，表現(xiàn)為視力下降；1例伴有眼球疼痛，以眼球轉(zhuǎn)動(dòng)或發(fā)熱時(shí)著。脊髓損害者6例，以雙側(cè)肢體無(wú)力常見(jiàn)，其中上肢受累者2例，下肢受累者4例；4例伴有尿潴留，2例伴有麻木感。大腦損害者3例，其中頭痛、抽搐3例。腦干損害（飲水嗆咳、走路不穩(wěn)） 2例，嘔吐2例。

病程中所有癥狀包括：視力下降者13例，眼球運(yùn)動(dòng)障礙1例，眼球疼痛3例，肢體無(wú)力8例，尿潴留8例，感覺(jué)異常5例，頭痛8例，抽搐3例，嗜睡及睡眠障礙3例，飲水嗆咳及走路不穩(wěn)4例，嘔吐4例，發(fā)熱8例。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查患兒全部行腦脊液檢查，外觀均為無(wú)色透明，2例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤5×106個(gè)/L，8例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（5～50） ×106個(gè)/L，6例＞50×106個(gè)/L，分類(lèi)均以單核細(xì)胞為主。蛋白升高（＞0.45 g/L） 5例，最高1.05 g/L。腦脊液肺炎支原體/衣原體抗體、結(jié)核抗體、單純皰疹病毒、EB 病毒抗體均陰性。

全部患兒均行血及腦脊液AQP4-IgG（細(xì)胞轉(zhuǎn)染間接免疫熒光法） 及寡克隆區(qū)帶檢測(cè)（免疫固定電泳法），其中AQP4-IgG 陽(yáng)性4例，寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性3例。6例行MOG-IgG 檢測(cè)（細(xì)胞轉(zhuǎn)染間接免疫熒光法），其中血清3例陽(yáng)性，腦脊液均陰性。

所有患兒病初均行血常規(guī)、超敏C 反應(yīng)蛋白、生化、免疫三項(xiàng)、血清病原學(xué)及抗核抗體檢查。肺炎支原體抗體陽(yáng)性9例，肺炎衣原體抗體陽(yáng)性3例，余均無(wú)特異性改變。

2.2.2 影像學(xué)檢查患兒均行脊髓和頭部MRI 檢查（見(jiàn)表1）。1例脊髓MRI 正常，僅累及頸段、胸段者各3例、2例，頸髓+胸髓受累者10例，其中1例向上累及了延髓。脊髓MRI 病灶長(zhǎng)度均＞3 個(gè)椎體節(jié)段，呈連續(xù)或間斷性病灶。頭MRI正常2例，異常14例，具體損傷部位見(jiàn)表1。

全部患兒均行胸片或胸部CT、全腹CT 檢查，均未發(fā)現(xiàn)占位性病變。均行腦電圖檢查，其中1例腦電圖示雙側(cè)后頭部棘波發(fā)放。

2.2.3 眼部檢查本研究中，3例視力正常，13例患兒均有不同程度視力下降。視覺(jué)誘發(fā)電位正常者5例，9例提示P100 峰時(shí)延遲，波幅下降，無(wú)有效波形引出或波形不穩(wěn)定，2例患兒不能配合。視野正常者3例，9例均提示局部光敏度下降，部分視野或全視野損害，4例患兒不能配合。3例患兒行視神經(jīng)核磁檢查，提示單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)信號(hào)增粗，邊界欠清，信號(hào)增高。

2.3 治療及預(yù)后

患兒確診時(shí)間0.2～9.5月，中位確診時(shí)間1.2（0.5，5.6）月。急性期均給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療及人免疫球蛋白，所有患兒均有所緩解。1例病情較重的患兒同時(shí)接受血漿置換。緩解期，全部患兒間斷應(yīng)用人免疫球蛋白及口服激素。住院時(shí)間12～25 d，平均（17.9±3.5） d。治療前EDSS 評(píng)分1～8 分，平均（4.3±2.2） 分，治療后評(píng)分0～4分，平均（1.5±1.2） 分，治療后明顯好轉(zhuǎn)（t=5.852，P=0.000）。對(duì)所有患兒進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間4～42月，平均（22.9±12.9）月。末次隨訪時(shí)EDSS 評(píng)分0～3 分，中位分值1（0，1.7） 分，與治療后評(píng)分無(wú)顯著性差異（P=0.146）。

本研究中3例復(fù)發(fā)患兒，其中1例（MOG-IgG 陽(yáng)性） 復(fù)發(fā)1 次，距首次病程間隔8 個(gè)月，以視力下降、肢體無(wú)力為表現(xiàn)，加用嗎替麥考酚酯，隨訪6 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；1例（AQP4-IgG 陽(yáng)性）復(fù)發(fā)2 次，距首次病程間隔分別為9 個(gè)月和11 個(gè)月，以視力下降、背痛為表現(xiàn)，加用嗎替麥考酚酯，隨訪期內(nèi)未再?gòu)?fù)發(fā)；1例（AQP4-IgG 陽(yáng)性）復(fù)發(fā)3 次，距首次病程間隔分別為3 個(gè)月、7 個(gè)月和10 個(gè)月，以頭痛、眼痛、腰背痛、尿潴留為表現(xiàn)，復(fù)發(fā)后應(yīng)用利妥昔單抗治療，效果不佳。

表1 兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患兒頭部及脊髓MRI 改變［n（%）］Tab.1 The changes of cranial and spinal cord Magnetic resonance imaging in children with neuromyelitis optica spectrum disorder ［n（%）］

3 討論

NMOSD 是一種少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。p-NMOSD 發(fā)病中位年齡集中在學(xué)齡期及青春期，男女之比約為1:1.5～7[3，5]。本研究中，患兒年齡主要集中在學(xué)齡期、青春期，男女之比約1:1.6，有女性發(fā)病優(yōu)勢(shì)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究中，近半數(shù)患兒發(fā)病前有前驅(qū)感染史，與Zhou 等[6]報(bào)道一致，考慮與感染后免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。均無(wú)病前疫苗接種史，僅1例患兒有自身免疫性疾病家族史。

本研究43.8%的p-NMOSD 患兒首發(fā)癥狀為視神經(jīng)損害，37.5%以脊髓損害首發(fā)，18.7%以大腦損害首發(fā)，12.5%以腦干損害首發(fā)，與文獻(xiàn)報(bào)道比例大致相符[7，13]。而病程中所有癥狀包括視神經(jīng)損害（81.3%）、脊髓損害（50%）、大腦癥狀（50%），腦干癥狀（25%），間腦癥狀（18.8%）。首發(fā)癥狀及所有癥狀中均有嘔吐癥狀，但持續(xù)時(shí)間短，不存在發(fā)作性呃逆，不考慮極后區(qū)綜合征，可能為非特異性嘔吐。病程中出現(xiàn)發(fā)熱，但持續(xù)時(shí)間短于1 周，可能于炎癥反應(yīng)或免疫反應(yīng)有關(guān)。病程中癥狀如視神經(jīng)損害、脊髓損害、大腦癥狀較周季等[8]所報(bào)道病例比例高，未見(jiàn)極后區(qū)綜合征表現(xiàn)，可能與樣本量較少、病例統(tǒng)計(jì)方法不同有關(guān)。

p-NMOSD 患兒腦脊液常規(guī)生化并無(wú)特異性，但87.5%腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高，以單核細(xì)胞為主，31.2%蛋白增高。AQP4-IgG 是NMOSD 的標(biāo)志性及致病性抗體，以細(xì)胞轉(zhuǎn)染間接免疫熒光法靈敏度和特異性最高[9]。兒童AQP4-IgG 陽(yáng)性率約為17～80%[3]。本 文16例p-NMOSD 患 兒 中，4例AQP4-IgG 陽(yáng)性，陽(yáng)性率25%。AQP4-IgG 陽(yáng)性提示更易復(fù)發(fā)[10]，本研究中，2例患兒復(fù)發(fā)，另外2例未復(fù)發(fā)，其中1例起病時(shí)間短，僅3 個(gè)月，暫時(shí)未復(fù)發(fā)；另1例起病6 個(gè)月，但規(guī)律應(yīng)用利妥昔單抗，未復(fù)發(fā)。

研究發(fā)現(xiàn)，在AQP4-IgG 陰性患者中部分存在MOG-IgG 陽(yáng)性。MOG-IgG 患者為T(mén) 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制，病理?yè)p傷較輕，臨床表現(xiàn)相對(duì)輕，但易復(fù)發(fā)[11，14]。隨著我們近2 a 對(duì)MOG-IgG 認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)6例患兒進(jìn)行了檢測(cè)，其中3例血清MOG-IgG 陽(yáng)性，其中1例復(fù)發(fā)，該患兒以視力下降、肢體無(wú)力、排尿困難起病，后以視力下降、肢體無(wú)力復(fù)發(fā)。另2例患兒目前無(wú)復(fù)發(fā)，可能與起病時(shí)間短（＜6 個(gè)月）、仍處于激素與丙種球蛋白治療期有關(guān)。本研究中實(shí)驗(yàn)室檢查及相關(guān)病原學(xué)檢查，并無(wú)特異性改變。

本研究中，長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎是最突出的特征，符合p-NMOSD 脊髓病灶的特點(diǎn)[15]，可與p-MS 脊髓病灶鑒別[12]。p-NMOSD 患兒中病初出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害者較少，故部分患兒頭顱MRI 可以正常，但隨疾病發(fā)展，大部分患兒出現(xiàn)腦內(nèi)病灶。本研究中p-NMOSD 患兒腦部病灶以大腦皮層及皮層下白質(zhì)受累為主，與國(guó)內(nèi)病例研究一致[7]。但腦部病灶對(duì)診斷意義有限。影像學(xué)檢查中，胸腹CT 未見(jiàn)異常改變，提示副腫瘤綜合征在兒童中并不常見(jiàn)。

依據(jù)2015年國(guó)際NMO 診斷小組制定的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，p-NMOSD 診斷并不困難。本研究16例患兒均存在1～2 種以上核心癥狀，以視神經(jīng)炎、長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎多見(jiàn)，其中4例患兒抗AQP4-IgG 陽(yáng)性，3例抗MOG-IgG 陽(yáng)性。1例患兒脊髓MRI 正常（但抗AQP4-IgG 陽(yáng)性，同時(shí)存在視神經(jīng)炎）；其余患兒脊髓MRI 均表現(xiàn)為＞3 個(gè)節(jié)段受累。本研究中，患兒均符合NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

NMOSD 急性期治療，主要為激素、人免疫球蛋白及血漿置換；緩解期用藥包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等[8]。本研究患兒急性期主要以激素沖擊、人免疫球蛋白治療為主，緩解期則以口服激素、間斷靜脈滴注人免疫球蛋白為主。大多為單相病程，僅3例復(fù)發(fā)，可能與抗體陽(yáng)性率低、樣本量少和部分患兒隨訪時(shí)間短有關(guān)。對(duì)于抗AQP4 及MOG 抗體陽(yáng)性的患兒，應(yīng)早期積極應(yīng)用緩解期藥物以預(yù)防復(fù)發(fā)。本研究應(yīng)用了嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

NMOSD 雖為神經(jīng)系統(tǒng)少見(jiàn)疾病，兒童發(fā)病率低，但部分患兒可反復(fù)發(fā)作、遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，故需早診斷、早治療。本研究樣本量少，尚需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。