金蕎麥水劑治療膿毒癥致輕度ARDS（痰熱蘊肺證）患者的臨床研究?

張勤芹 黃 赟 張 浩 劉亞軍 王智蘭 金秋芬 唐 誠

（1.江蘇省南通市中醫(yī)院，江蘇 南通 226000；2.江蘇省宿遷市第一人民醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800）

膿毒癥（Sepsis）的本質(zhì)是機體對感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)等重要臟器的功能失調(diào)，甚至危及生命[1]。在膿毒癥諸多易受損器官中，肺臟是膿毒癥最易被攻擊的靶器官，易導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[2-3]。目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)是膿毒癥致ARDS的重要發(fā)病機制，據(jù)2004年的統(tǒng)計，我國ARDS病死率已高達(dá)68.5%[4]。中醫(yī)藥在ARDS治療上有很好的輔助作用。中醫(yī)藥治療多采用中藥煎劑隨證加減，但中藥煎劑服藥不便，臨床不易推廣。金蕎麥水劑（蘇藥制字Z04000162）是筆者所在醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要有效成分為金蕎麥，是呼吸系統(tǒng)疾病如肺膿瘍、肺炎、慢性阻塞性肺疾病行之有效的藥物。筆者采用金蕎麥水劑治療膿毒癥致ARDS，取得較好療效，并對可能的作用機制進行探討。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和輕度ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》喘病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；18～80歲者；患者或家屬知曉研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>80歲者；妊娠及哺乳期婦女；過敏體質(zhì)者；合并其他嚴(yán)重軀體疾病、艾滋病、惡性腫瘤者；放棄積極搶救，不愿進行西醫(yī)常規(guī)支持治療者。

1.2 臨床資料 選取2018年5月至2019年10月江蘇省南通市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥致輕度ARDS（痰熱蘊肺證）患者60例，采用隨機數(shù)字表法將患者按1∶1隨機分為對照組與治療組各30例。研究過程無病例脫落。治療組男性15例，女性15例；年齡（69.12±9.73）歲；基礎(chǔ)疾病，高血壓病13例，冠心病8例，糖尿病8例，慢性阻塞性肺疾病6例；急性生理與慢性健康Ⅱ評分（APACHEⅡ）（18.42±4.84）分。對照組男性14例，女性16例；年齡（67.57±10.35）歲；基礎(chǔ)疾病高血壓病14例，冠心病10例，糖尿病8例，慢性阻塞性肺疾病者7例；APACHEⅡ評分（17.90±5.14）分。兩組性別、年齡等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[8]《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[9]《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南（2006）》[10]給予積極控制原發(fā)病、氣道管理、呼吸支持等常規(guī)西醫(yī)治療，療程7 d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加金蕎麥水劑（本院制劑室制備，500 mL/瓶，蘇藥制字Z04000162），每次50 mL，每日3次，患者口服或胃管注入，常規(guī)組口服或胃管注入0.9%氯化鈉注射液，每次50 mL，每日3次，療程7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）西醫(yī)療效指標(biāo)：有創(chuàng)機械通氣情況、ICU住院時間、死亡情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況，進展為中重度ARDS情況；分別于治療前、治療第3日、治療第7日抽取橈動脈血行血氣分析，計算氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分。2）炎癥因子相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前、治療第3日、治療第7日采血檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）檢查。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定。治愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，實驗室檢查明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，實驗室檢查明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，實驗室檢查有改善，中醫(yī)證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征未改善或惡化，中醫(yī)證候積分減少不足30%。中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療中進展為中重度ARDS例數(shù)、機械通氣情況、ICU住院時間、死亡及不良反應(yīng)發(fā)生情況 見表1。治療組進展為中重度ARDS例數(shù)、機械通氣情況、ICU住院時間均少于對照組（P＜0.05）。治療組在治療第5、7日各死亡2例，均死于多臟器功能衰竭；對照組在治療第5、6日各死亡1例，第7日死亡3例，其中死于多臟器功能衰竭4例、心搏驟停1例。兩組未見明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組治療中進展為中重度ARDS、機械通氣情況、ICU住院時間比較

2.2 兩組治療前后氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分比較見表2。兩組治療前氧合指數(shù)和APACHEⅡ評分比較，差別均不大（均P＞0.05）。兩組在治療第3、7日氧合指數(shù)較治療前升高，APACHEⅡ評分較治療前降低（均P＜0.05），且兩組第7日氧合指數(shù)高于治療第3日，APACHEⅡ評分低于治療第3日（均P＜0.05）；治療組氧合指數(shù)和APACHEⅡ評分均較同期對照組改善明顯（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與本組治療第3日比較，#P＜0.05；與對照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同

APACHEⅡ評分（分）23.84±4.84 16.67±4.99*△9.43±3.04*#△24.09±5.14 17.08±4.66*13.00±4.04*#組別治療組n對照組時間治療前治療第3日治療第7日治療前治療第3日治療第7日30 30 26 30 30 25氧合指數(shù)（mmHg）239.32±30.11 280.07±39.56*△357.86±48.51*#△242.89±28.16 260.88±34.11*327.87±50.81*#

2.3 兩組中醫(yī)癥狀療效比較 見表3。治療組中醫(yī)癥狀總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組中醫(yī)癥狀療效比較（n）

2.4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 見表4。兩組TNF-α、IL-8、IL-6在治療前比較，差別均不大（均P＞0.05）。兩組治療第3、7日TNF-α、IL-8、IL-6水平較治療前均明顯下降（均P＜0.05），且兩組治療第7日TNF-α、IL-8、IL-6水平均低于治療第3日（均P＜0.05）。治療組的TNF-α、IL-8、IL-6水平均低于同期對照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療第3日治療第7日治療前治療第3日治療第7日n 30 30 26 30 30 25 TNF-α 266.71±43.01 100.51±23.76*△46.53±11.11*#△259.67±41.26 113.21±19.11*63.77±12.11*#IL-8 67.33±18.36 28.09±9.81*△9.98±2.81*#△70.09±17.36 34.95±10.67*13.45±3.06*#IL-6 200.56±33.11 127.76±23.41*△25.78±8.70*#△195.76±30.97 139.65±22.89*32.65±10.11*#

3 討論

金蕎麥水劑為金蕎麥煎制而成，早在20世紀(jì)六七十年代，沒有普及使用抗生素的情況下，南通名醫(yī)成云龍利用其家傳秘方（主要組分金蕎麥）治愈了諸多肺膿腫患者。后經(jīng)南通市中醫(yī)院研制成金蕎麥水劑，為金蕎麥單藥飲片的水煎劑（大火煮沸后文火45 min煎煮），目前已入選南通市級非遺名錄[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，金蕎麥單藥可起到清熱解毒、消癰化痰良效。大量研究表明，金蕎麥水劑是治療各種肺部炎癥疾病如肺炎、慢性阻塞性肺疾病等證屬痰熱證有效制劑[13-15]。現(xiàn)代藥理學(xué)也發(fā)現(xiàn)金蕎麥具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫、消炎、鎮(zhèn)痛等作用，黃酮類化合物是其主要的有效成分[16]。現(xiàn)代研究表明金蕎麥可通過抑制TNF-α、細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1、核因子-κB65及巨噬細(xì)胞炎性蛋白的表達(dá)來保護模型大鼠肺組織損傷[17-18]。

ARDS是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性、進行性低氧性呼吸功能不全或衰竭。氧合指數(shù)是診斷ARDS及分級、判斷治療效果的重要指標(biāo)，氧合指數(shù)越低，代表病情越重。APACHEⅡ評分是ICU普遍使用的評分系統(tǒng)，與患者的病情嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高，提示病情越嚴(yán)重。本研究中，治療后兩組氧合指數(shù)都較治療前有明顯升高，治療組在病程的第3、7日，治療后APACHEⅡ評分較治療前下降，說明兩組治療均有效。研究中，治療組同期氧合指數(shù)優(yōu)于對照組，且APACHEⅡ評分更低，另外，治療組發(fā)展為中重度AR?DS例數(shù)、需要使用機械通氣的患者例數(shù)、ICU住院時間少于對照組。說明加用金蕎麥水劑療效優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療膿毒癥致輕度ARDS。

目前的研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)是膿毒癥致ARDS的重要發(fā)病機制。炎癥反應(yīng)涉及細(xì)胞和體液兩大因素，前者主要包括中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，后者主要包括細(xì)胞因子、脂類介質(zhì)、氧自由基、纖溶系統(tǒng)等。其中TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子在ARDS的產(chǎn)生及發(fā)展中起到重要作用。TNF-α是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素等作用下以自分泌方式形成的一種多肽，是膿毒癥引起ALI/ARDS最重要的炎癥細(xì)胞因子之一，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，也是體內(nèi)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動元件和樞紐因子。IL-8、IL-6是單核巨噬細(xì)胞分泌的重要炎癥因子，可直接或間接參與肺損傷，從而對血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，與ARDS的預(yù)后也直接相關(guān)[19-20]。本研究中，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8水平都較高，炎癥反應(yīng)較重，這也符合膿毒癥致ARDS的病理，治療后兩組的炎癥因子下降，臨床癥狀改善，考慮作用機制均為抑制機體的炎癥反應(yīng)，而加用金蕎麥的治療組TNF-α、IL-6、IL-8較對照組下降更明顯，且臨床療效改善更明顯，考慮在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用金蕎麥水劑，會對炎癥因子加強抑制作用，從而減少炎性反應(yīng)，減少炎性反應(yīng)引起的相關(guān)肺損傷。所以，筆者推斷，減少炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而保護肺組織，可能是金蕎麥水劑的作用機制之一。

膿毒癥在中醫(yī)學(xué)理論體系中并無相應(yīng)的病名，但根據(jù)癥狀體征和疾病演變過程，膿毒癥當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“溫病”“外感熱病”范疇。ARDS輕度則屬于中醫(yī)“喘證”范疇，譬如《儒門事親·嗽分六氣毋拘于寒述》中敘述到“熱乘肺者，急喘而嗽，面赤潮熱”。兩者合并臨床常見證型較多且較復(fù)雜，主要有痰熱蘊肺、肺熱腑實、瘀血阻肺、水飲郁肺等[21]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者存在強烈的炎癥反應(yīng)，肺為嬌臟，易感毒邪，輕度ARDS尚屬于病情早期，病機為溫?zé)岫拘埃蠑_嬌臟，肺失宣降，邪熱蒸灼，煉液為痰，患者臨床表現(xiàn)為痰熱蘊肺證候多見，且在病情早期，患者往往以痰熱癥狀為主，主要表現(xiàn)為氣粗息涌，呼吸困難或喉中哮鳴如吼，胸膈煩悶，嗆咳陣作，痰黃黏稠，面紅，伴有發(fā)熱，心煩口渴，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。本研究中，痰熱蘊肺證患者加用金蕎麥水劑，中醫(yī)癥狀總有效率高于單純西醫(yī)治療。本研究中對于膿毒癥致輕度ARDS的痰熱蘊肺證候，金蕎麥可清肺熱，化痰熱，減輕身熱面赤、煩躁證候，能明顯減少黃膿痰量，進而減輕喘促癥狀。膿毒癥致ARDS病機復(fù)雜，研究報道多為中藥復(fù)合方劑對其有一定療效，本研究顯示金蕎麥單藥即可起效，可謂單藥抵大方。

膿毒癥致ARDS發(fā)病機制較復(fù)雜，沒有明確有效的治療藥物，中醫(yī)藥在治療與控制病情發(fā)展有其獨特的優(yōu)勢，金蕎麥水劑組方簡單，臨床用藥方便，對膿毒癥所致輕度ARDS證屬痰熱蘊肺型有效，值得臨床推廣。