基于數據挖掘分析缺血性腦卒中急性期辨證用藥規律?

劉利娟 周德生 楊仁義 陳 瑤 周 韓

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；3.廣西壯族自治區柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001）

腦卒中是臨床常見疾病，具有起病急、發病率高、病死率高、致殘率高的特點，其中缺血性腦卒中約占60%～80%[1]。全國第3次死因回顧抽樣調查資料表明腦卒中已成為我國人口死亡和致殘的第1位原因[2]。目前中醫中藥在缺血性腦卒中的臨床診治上，其療效已得到廣大患者認可和接受，中藥處方蘊含了疾病的臨床診治規律及用藥的寶貴經驗，值得我們不斷挖掘發現。本研究選擇缺血性腦卒中急性期患者為研究對象，探索中藥處方用藥規律，以期為臨床上缺血性腦卒中急性期的辨證論治提供依據。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 本研究以2015年5月至2019年5月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院神經內科住院的缺血性腦卒中急性期患者的中藥處方為資料來源，共收集有效處方1 124首。

1.2 選擇標準 診斷標準：西醫診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》關于急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）診斷標準[1]。中醫證候診斷標準參照1995年國家中醫藥管理局腦病急癥科研協作組制定的《中風病診斷療效評定標準》[3]。納入標準：符合西醫腦梗死診斷標準；處于發病2周以內（急性期）；可以口服或鼻飼中藥湯劑。排除標準：合并急性腦出血或其他急性腦血管病患者；非首次發病，病灶同側或對側原有局灶性損害且有后遺癥者；合并有嚴重的心、肝、腎、造血系統、內分泌疾病，或惡性腫瘤、精神障礙者；未按規定治療，無法判斷療效，資料不全等影響療效判定者。

1.3 資料采集 1）一般資料：患者姓名、性別、年齡等人口學特征。2）中藥處方信息：患者住院期間服用的處方藥物組成。

1.4 制定中醫辨證四診信息表 結合病歷資料，采集望、聞、切診相關資料，完成中醫方證辨證四診信息采集表等。

1.5 處方錄入與校對 將處方錄入EXCEL數據錄入系統，錄入過程實行一人錄入，雙人校驗，確保數據的準確性。依據《中華人民共和國藥典》[4]，對處方中的藥物名稱進行統一。詳細記錄患者用藥方劑、具體藥物及劑量、服法等。

1.6 數據資料規范 對納入的病歷資料數據進行規范，包括：規范方劑名稱，以方劑習慣用名為標準，同時參考《中醫方劑大辭典》[5]；規范藥物名稱、藥物種類及四氣五味，以《中藥學》[6]為標準，同時參考《中藥大辭典》[7]；規范并發癥，以中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014）為標準。

1.7 數據庫建立 運用Access數據錄入系統，對數據規范后的納入文獻用計算機規范語言建立中藥治療急性缺血性腦卒中數據庫，包括編號、藥物名稱、性味、歸經和藥物類別。錄入完成后進行一次數據庫中錯誤信息的核對與修改。

1.8 統計學處理 1）頻數分析。通過對數據庫中的藥物進行頻數分析，篩選出高頻次的藥物、藥物種類、性味歸經、四氣五味，進而推斷出中藥治療急性缺血性腦卒中用藥主導趨勢。為進一步全面系統地掌握中藥治療急性缺血性腦卒中原則提供佐證。2）關聯規則分析。采用APriori算法，將本院神經內科中醫治療急性缺血性腦卒中的高頻藥物，運用SPSS Modeler18進行關聯分析，研究分析處方中藥物間的關聯性。3）聚類分析。以高頻藥物作為變量聚類，得到的結果是由配伍關系密切的藥物組成的聚類方，它是一個治療上關系密切的藥物組合體。

2 結果

2.1 常用藥物使用頻率統計 經統計，1 124個處方中，共載藥149味，總用藥8 992味次。其中，使用頻數在≥100次的藥物共有24味，涵蓋方劑736首，占比65.48%。使用頻率最高的為川芎，共出現893次。其次依次為牛膝、地龍、丹參、紅花、赤芍、桃仁、當歸、半夏、天南星、石菖蒲、大黃、天麻等。見表1。

表1 高頻用藥頻次及頻率統計

2.2 藥物歸類統計 按照《中藥學》[6]藥物功用分類，若《中藥學》目錄中并未列出的藥物劃分至其他，統計出各類藥物的使用次數、頻率。結果如下（表2）。其中，使用頻次最高的藥物類型是活血化瘀藥，其使用次數為2 797次，頻率為31.11%；化痰藥使用次數為1 151次，頻率為12.80%；平肝息風藥使用次數為1 016次，頻率為11.30%；補虛藥使用次數為917次，頻率為10.2%；四者占藥物使用總頻率的65.40%，是使用的主要藥物類型。

表2 用藥分類統計

2.3 藥物四氣五味及歸經統計分析 見表3，表4。把所有藥物根據四氣、五味、歸經的區別逐一進行分類，并將結果按照總頻率由高到低排列。

表3 藥物四氣五味統計

表4 藥物歸經統計

2.4 中藥關聯 見表5～表6。常用藥物二項、三項關聯度均取最小支持度20%，最小置信度80%，去除已包含在三項關聯度且支持度、置信度相同的二項關聯。

表5 高頻藥物組合統計（2味藥藥組）

表6 用藥分類統計

2.5 高頻中藥聚類分析 見表7。本研究對最常用的核心藥物進行聚類分析，得到樹狀分析圖。據圖分析，核心藥物可分為6大類。

表7 核心藥物聚類分析結果

3 討論

3.1 藥物歸類分析表明瘀、痰、風、火、虛為缺血性腦卒中急性期的基本病機 本研究使用頻次較高的藥物類型及藥物分別是活血化瘀藥、化痰藥、平肝息風藥、補虛藥、清熱藥等（詳見表1～表2）。活血化瘀藥具有活血祛瘀、通經止痛的功效，而中風病多屬于本虛標實之證，本虛常涉及臟腑陰陽氣血不足，標實則主要與瘀、痰、風、火有關[8]。陽氣不足則推動血行無力，陰血不足則機體血脈不充，因虛而致血液停滯；風火暴亢，上逆則血隨氣升，氣機逆亂，血液妄行，形成血瘀；痰濕凝滯則阻滯脈絡成血瘀，可見風、火、痰、虛皆可致瘀，故中風總以瘀血阻絡為共同病機特點，治療上宜活血化瘀。因此奠定了活血化瘀藥物在治療急性缺血性腦卒中的地位[9]。化痰藥有燥濕化痰功效，而痰邪是中風急性期最主要的病理因素之一[10]，故其對于痰蒙神竅、痰阻經絡所致的中風等證均具有重要作用。痰濁留滯三焦，阻滯氣血運行，血脈受阻，留滯而不行，成為瘀血，可導致痰瘀互結，故處方常配伍化痰藥，幫助患者調和氣血。其次為平肝息風藥，臟腑經絡氣機逆亂，上沖致腦導致中風，多為內風或肝風內動所致，而肝屬木，主風氣內動，臨床上常配以平抑肝陽、息風通絡藥治療肝陽暴亢、風火上擾的中風患者[11]。補虛藥多有益氣之功，而人體內的氣血津液的運行均需氣來推動，氣機旺盛，則氣血津液有所推動，氣機虛衰則氣血津液停滯，形成瘀血、痰濕等病理產物，導致經絡受阻，而運用補益的中藥，可使氣血旺盛而氣行有力，推行血液周流順暢，且能增強患者體質，加強患者恢復能力。以上四者占藥物使用總頻率的65.40%，是治療急性缺血性腦卒中的主要藥物類型。同時清熱藥對于缺血性腦卒中急性期患者亦具有較為重要的作用。心火暴甚、引動內風，或肝陽暴亢，氣火俱浮，迫血上涌，或氣機郁滯，氣郁化熱化火，火熱之氣擾動臟腑陰陽，加重氣機逆亂，上述均可致中風，因而在臨床治療該類患者時須配伍清熱藥。此結果與中風病因病機風（肝風、外風）、火（肝火、心火）、痰（風痰、濕痰）、血（血瘀）、虛（陰虛、氣虛）五端基本一致。

3.2 常用藥物分析表明活血化瘀為治療缺血性腦卒中急性期的關鍵方法 本研究使用頻率最高藥物為川芎，其次依次為牛膝、地龍、丹參、紅花、赤芍、桃仁、當歸、半夏、天南星、石菖蒲、大黃、水蛭等。川芎主要功效為行氣活血，祛風止痛，有“血中之氣藥”之稱。現代研究表明川芎嗪可對神經起到保護作用[12]。牛膝主要功效為補肝腎，強筋骨，逐瘀通經，引血（火）下行。缺血性腦卒中急性期患者多肢體活動不利，予牛膝既可活血祛瘀治其標，又可強其筋骨治其本。地龍屬蟲類藥物，長于通行經絡，故常應用于各種原因引起的經絡阻滯，血脈不暢，肢節不利之證。丹參色紅而專入血脈，既活血又不傷血，是臨床上常用的活血化瘀藥。紅花其性升散，功行血脈，色紅合血，為行血要藥，是治療中風的重要藥物。赤芍、桃仁、當歸、大黃、水蛭均具有活血化瘀作用。以上常用藥物均能活血化瘀通絡。可見，對于缺血性腦卒中急性期由瘀血阻滯所致的患者，活血化瘀、通暢經脈是其治療的首選。

3.3 類聚分析表明核心處方為經典方與自擬方之間靈活變通 根據研究結果顯示，第1類藥物主要為桃紅四物湯；第2類藥物為半夏白術天麻湯；第3類與第6類主要為對癥用藥，隨證加減；第4類藥為天麻鉤藤飲；第5類為溫膽湯。獲得的聚類新處方組成多以活血類和祛痰藥配伍為主。第1類藥物桃紅四物湯始見于《醫宗金鑒》，其以祛瘀為本，輔以行氣、養血，使氣機暢、瘀血祛、新血生，化瘀生新是該方最基本的特點。中藥藥理學研究證實，該方能改善缺血性腦卒中患者的腦部血液循環，促進神經功能恢復的作用[13]。第2類藥半夏白術天麻湯，本方緣于脾虛生痰，濕痰壅阻，引動肝風，風痰上擾清竅所致。故臨床表現為半身不遂，口眼斜，肢體強痙，口黏痰多，頭暈目眩，舌紅，苔黃膩或黃燥，脈弦滑等，治以息風化痰之半夏白術天麻湯常能獲效。臨床研究表明，半夏白術天麻湯聯合醒腦靜治療急性期缺血性腦卒中有顯著療效[14]。第4類藥天麻鉤藤飲，為治風劑之名方。臨床上常用于治療急性腦血管病、高血壓病、內耳性眩暈等屬于肝陽上亢，肝風上擾證者。臨床研究表明，天麻鉤藤飲可改善缺血性腦卒中患者的臨床癥狀，減輕腦缺血損傷[15]。第5類溫膽湯，具有理氣化痰之功效，主治膽郁痰擾證。現代藥理學研究表明，溫膽湯可調節缺血中風患者血脂，并能提高缺血性腦卒中患者日常生活能力及改善神經功能缺損[16]。

綜上所述，缺血性腦卒中的證候特點以本虛標實者居多，其本證在于陰虛、氣虛，標證主要為瘀、痰、風、火多種因素交互作用。研究結果為臨床辨證論治提供了一定理論基礎，而進一步的用藥與癥狀、證型等的關聯規則研究則有待更深入開展，為中醫藥防治缺血性腦卒中提供新依據。