局部晚期食管癌根治性放射治療規范與進展

陳 赟，趙快樂

食管癌是我國五大惡性腫瘤之一，在全國男性新發惡性腫瘤中排第三位，在全國女性新發惡性腫瘤中排第五位。食管癌癌癥致死率排在所有惡性腫瘤致死率中的第四位[1]。根治性同期放化療是非手術治療局部晚期食管癌患者的首選治療方法，現就近年來食管癌根治性同期放化療的治療規范以及進展進行綜述。

1 根治性同期放化療中的放射治療技術

隨著放療技術的進步以及發展，現今食管癌放療靶區的勾畫應基于模擬定位CT，并推薦輔以增強造影劑，以更好地確認靶區位置，調強放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)是目前公認推薦采用的放療技術，被認為較三維適形放療(3-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)技術有更好的靶區適形性，并減少重要臟器如心、肺等組織的受量。正常組織的損傷是后期影響食管癌患者生存時間以及生存質量的重要因素。因此，IMRT技術的應用為更嚴格的限制心肺等重要臟器的劑量提供了有力的技術條件。

縱觀近年來的研究，目前多數回顧性研究認為IMRT技術較3DCRT技術可提高食管癌患者的局部控制率以及總生存。在IMRT技術的幫助下，局部晚期食管癌5 a生存率從15%提高到44%[2]。但也有一些回顧性研究未能得出兩種放療技術對患者生存帶來的差異，特別是對頸段食管癌患者，采用IMRT技術的患者總生存(overall survival, OS)以及無進展生存(progression-free survival, PFS)并未較3DCRT患者有統計學差異[3]。因此，IMRT是否較3DCRT有提高食管癌或不同部位食管癌的療效，目前仍存在一定爭議。

對于新興的質子放療技術，目前還只有小樣本的研究數據支持。在橫向比較了37例接受質子治療的食管癌患者的IMRT、3DCRT以及質子治療的放療計劃后發現，質子治療可顯著降低肺以及心臟的受量，這對進一步減少食管癌遠期心臟損傷以及放射性肺損傷的發生提供了有利的技術條件[4]。另一項回顧性研究比較了211例采用IMRT治療以及132例采用質子治療的食管癌根治性放療患者的療效，結果顯示質子治療與IMRT治療相比帶來了5 a OS(41.6% VS 31.6%，P=0.011)和PFS(34.9% VS 20.4%，P=0.001)的獲益，但在治療相關毒副反應上兩種技術并未見顯著的統計學差異[5]。質子放療技術對食管癌的療效和安全性上的優勢還有待前瞻性隨機對照研究的證據支持。

因此，在目前的研究背景以及技術條件下，有條件的單位應盡可能選擇成熟的IMRT技術，以在確保患者療效的前提下對正常組織有更優的保護。

2 根治性同期放化療中的放射治療劑量

食管癌根治性放化療患者照射方式上應采用常規分割，分次劑量為每次1.8～2.0 Gy。食管癌根治性放射治療總劑量的爭議一直存在，歐美國家標準為50～50.4 Gy，而我國以及日本多采用60～70 Gy[6-7]。RTOG9405研究中食管癌根治性放化療高劑量組(64.8 Gy)在生存或局控上并未優于低劑量組(50.4 Gy)，甚至在中位生存以及2 a生存率絕對數值上劣于低劑量組(31% VS 40%)[8]。除此之外，高劑量組有11例治療相關死亡，而低劑量組僅有2例。因此，RTOG9405研究奠定了歐美國家將50～50.4 Gy作為食管癌同期放化療標準放療劑量的基礎。然而，在這個劑量條件下所看到的治療療效并不樂觀，2 a生存率僅有36%～56%，3 a生存20%～33%(表1)。鑒于IMRT、3DCRT等三維放療技術較二維放療技術優化了腫瘤受量的均勻性以及對正常組織的保護，采用二維放療技術的RTOG9405臨床研究結果是否適用于當今三維調強放療時代，尚不能得出定論。2019年復旦大學腫瘤醫院陳赟等發表的食管癌根治性同期放化療不同化療方案療效對比的研究結果顯示，患者采用61.2 Gy/34次的放療總劑量聯合兩種不同的化療方案，3 a OS均超過50%[9]。因此，在當今三維放療技術普及的背景下，食管癌根治性放化療采用歐美的50～50.4 Gy放療劑量還是我國常規的60～70 Gy放療劑量，尚需前瞻性隨機對照證實。

表1 食管癌高低劑量同期放化療療效對比

目前全球有多家中心正在進行前瞻性多中心隨機對照研究，對比食管癌放療高低劑量的療效。Xu等對比了食管癌60 Gy放療劑量與50 Gy放療劑量的療效，初步結果顯示無論是局部控制、PFS還是OS，高劑量與低劑量兩組之間均未見有顯著的統計學差異，與RTOG9405的研究結果相似[13]。法國正在開展的PRODIGE-26研究對比了食管癌同期加量至66 Gy放療劑量與50 Gy放療劑量的療效，初步結果發現采用IMRT或VMAT技術增加放療劑量，并不會增加急性毒性反應或是損害患者的生存質量[14]。作者認為，不同的食管癌個體所需的放療劑量存在差異，腫瘤的體積、部位以及放化療反應等等都是影響食管癌根治性同期放化療療效的重要因素，腫瘤的治療需要量體裁衣。在此背景下，復旦大學附屬腫瘤醫院牽頭開展了一項基于PET/CT療效評價的對比局部晚期食管癌根治性放化療高低劑量療效(61.2 Gy VS 50.4 Gy)的前瞻性多中心隨機對照研究(ESO-Shanghai 12，NCT03790553)，旨在探索最優的根治性同期放化療劑量以及其相應的最適人群，同時探索PET/CT療效評價對患者放療劑量的指導意義。

綜上所述，目前食管癌同期放化療的標準放療劑量仍然為50～50.4 Gy。但是，這個標準放療劑量的建立是基于一個二維放療技術條件下的美國隨機對照研究，在當今三維放療技術條件下，進行更多的我國自己的劑量優化隨機對照研究顯得非常必要。

3 根治性同期放化療中放射治療的靶區

食管癌根治性放化療中放療靶區范圍采用累及野照射(involved field irradiation，IFI)或淋巴引流區預防照射(elective nodal irradiation，ENI)一直存在爭議。2010年，復旦大學附屬腫瘤醫院首次報道了食管癌三維適形放療技術背景下的累及野放療療效。該前瞻性臨床研究中，累及野放療同期化療治療局部晚期食管癌的療效較好，3 a生存率41%；野外區域淋巴結復發的概率低，僅占治療失敗患者的8%[15]。多數前瞻性研究和回顧性研究認為，IFI與ENI的療效基本相似[16]。Jiang等綜述了多篇食管癌放化療累及野照射與擴大野照射的對比研究，結果顯示累及野照射并不會犧牲患者的總生存以及局部控制率，且治療副反應相對擴大野照射明顯減少[17]。累及野照射的患者野外復發的發生率只有2%～12.5%[18-19]。

復旦大學附屬腫瘤醫院食管癌放療目前常規采用累及野照射[20]：大體腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)包括食管原發病灶+轉移淋巴結；臨床腫瘤靶區(clinical target volume，CTV)包括食管原發病灶GTV上下方向外擴3 cm正常食管，轉移淋巴結GTV不外擴，計劃腫瘤靶區(planning target volume，PTV)包括CTV上下左右外擴1 cm。美國RTOG0113研究和英國的SCOPE1研究所采用的放療靶區也為類似的累及野照射技術[10,21]。淋巴引流區預防照射的放療靶區范圍目前尚未統一。有研究者主張預防整個食管癌區域淋巴結，或預防雙側鎖骨上等食管癌淋巴結轉移高危區域，或預防照射原發灶附近的淋巴結引流區。例如，RTOG0436研究中頸段食管癌采用雙側鎖骨上淋巴結區預防照射，下胸段食管癌采用腹腔干淋巴結區預防照射[12]。

由此可見，鑒于累及野放療與淋巴引流區預防放療有相似的療效以及野外失敗率，但累及野相對較小的照射野有助于正常組織限量，降低治療副反應，因此推薦食管癌放療采用累及野照射。

4 根治性同期放化療中同期化療的方案

RTOG8501研究奠定了同期放化療在食管癌非手術治療中的地位，該研究同期化療方案為順鉑聯合氟尿嘧啶，此后，該方案一直作為食管癌根治性同期放化療臨床研究中的標準對照。然而，RTOG8501研究顯示順鉑聯合氟尿嘧啶方案毒副作用較顯著，療效仍不盡如人意，3級及以上嚴重不良反應有62.5%，5 a生存率僅有20%[6]。因而探索新的既有放射增敏又有高效低毒的同期化療方案是提高局部晚期食管癌非手術治療患者療效的重要途徑之一。

2014年法國開展了一項3期多中心隨機對照研究，該研究對比了食管癌根治性放化療中奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX)方案與標準的順鉑聯合氟尿嘧啶方案的療效，研究結果顯示兩種方案療效差異無統計學意義，但FOLFOX方案用藥方式較順鉑聯合氟尿嘧啶方案更加便利[11]。2019年陳赟等的一項前瞻性隨機對照3期臨床研究(ESO-Shanghai 1)對比了食管癌根治性放化療患者以紫杉醇為基礎的同期化療方案與順鉑聯合氟尿嘧啶同期化療方案的療效[9]。研究結果顯示紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案相較順鉑聯合氟尿嘧啶方案并沒有顯著提高患者的3 a生存率(55.4% VS 51.8%)，但兩種同期化療方案的副反應截然不同，紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案相較順鉑聯合氟尿嘧啶方案可明顯減少3級及以上惡心、嘔吐、厭食、疲乏、貧血及血小板減少等早期不良反應的發生率，但會增加早期3級及以上白細胞下降、放射性皮膚損傷及放射性肺炎的發生率。該研究采用的順鉑聯合氟尿嘧啶方案化療劑量強度上較RTOG8501研究以及PRODIGE5/ACCORD17研究采用得低，但放療劑量較這兩個研究高(詳見表2)[6,11]。這種“低化療強度高放療劑量”的上海模式療效相較“高化療強度低放療劑量”的歐美模式更優。

表2 食管癌根治性放化療上海模式與歐美模式的比較

因此，順鉑聯合氟尿嘧啶仍為食管癌根治性同期放化療的標準化療方案。除此之外，FOLFOX方案和紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案為可選擇的其他同期化療方案。不同化療方案間的毒副反應差別較大，臨床實踐中可根據患者實際情況進行選擇。

5 小結

根治性同期放化療是局部晚期食管癌非手術治療的首選治療方法，放療技術首選IMRT放療技術，放療靶區采用累及野照射。放療劑量在歐美國家采用50～50.4 Gy，中國多采用60～70 Gy，常規分割。化療方案可采用順鉑聯合氟尿嘧啶、FOLFOX方案以及紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案。