醫學影像在食管癌診療中應用的研究進展

寧培鋼，王梅云

食管癌是全世界第八大高發癌癥，第六大死亡率最高的癌癥[1]。食管癌患者主要來自亞洲，特別是中國，一直是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，病死率較高。陳萬青等[2-3]的研究指出，2015年中國食管癌新發病例47.8萬，發病率在所有癌癥中位列第三，死亡率排名第四，發病和死亡人數均較2012年增加。

醫學影像成像方法如X線氣鋇雙重造影、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發射斷層顯像—計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等已廣泛被用于食管癌的早期診斷、精準分期及療效評估，為食管癌患者選擇有效、合理的治療方案提供可靠信息和依據，且多模式聯合評估能夠更準確地分期，以達精準治療目的。本文就不同醫學影像方法在食管癌的診療中應用的最新進展進行論述。

1 X線氣鋇雙重造影

X線氣鋇雙重造影操作簡單、費用低、診斷方法靈活，能夠發現早期黏膜病變，如局部食管黏膜紊亂、迂曲或者中斷，能夠觀察食管壁的動力學改變，如管壁僵硬、蠕動減弱等，這些特點明顯優于CT或MRI檢查。賀建元等[4]提出鋇餐造影對早期食管癌的顯示率達94.2%，而對糜爛性淺凹陷病灶顯示不佳，存在漏診可能。對中晚期食管癌，則可直觀地顯示病變位置、形態和長度，用于評估管腔狹窄程度和指導食管支架的放置。同時鋇餐造影也用于食管癌術后或放化療后的評估，Isabelle等[5]認為腹腔鏡胃底折疊術后，鋇餐檢查的結果可以解釋幾乎所有患者吞咽困難的原因。Nakahara等[6]認為鋇餐造影可以很好地鑒別食管癌是否對放化療有反應，特別是結合CT檢查[7]，能夠對食管癌患者接受的術前放化療是否有效作出準確的判斷。但是，鋇餐造影對食管癌的TNM分期價值有限，特別是對于病變周圍浸潤及淋巴結轉移等情況顯示較差，不作為食管癌分期的首選檢查。另鋇餐造影受投照技術及人為因素影響較多，可出現假陰性或假陽性的現象，因此單純的鋇餐造影不能獨立作為早期食管癌的診斷方法。

2 CT檢查

CT檢查被認為是TNM分期及判斷預后的較好方法之一，CT檢查不僅能夠顯示腫瘤本身的生長情況，而且能夠很好地評估腫瘤與周圍結構的關系，準確地顯示區域淋巴結轉移及遠處轉移情況，為臨床精準分析提供可靠的依據。2018版食管癌診療規范[8]推薦食管癌患者行胸部+上腹部±頸部增強CT掃描進行治療前評估，其目的是了解食管癌是否適合手術、是否有遠處轉移及是否可進行根治性治療[9]。

由于CT的軟組織分辨率較低，食管癌T分期[10-12]只能從CT顯示的腫瘤浸潤食管壁的厚度來判斷，T1期：腔內腫塊或輕度管壁增厚≤5 mm；T2期：管壁增厚5～10 mm，無外侵；T3期：管壁增厚≥10 mm，無外侵；T4期：管壁增厚伴外侵。食管擴張狀態是影響CT評估食管癌T分期的重要影響因素，特別是對T1和T2期的鑒別，十分困難[13]。T1～T2期CT診斷準確率僅為29.4%～31.0%，T3～T4的CT診斷準確率為83.9%～84.2%[14-16]。口服產氣粉使食管擴張、CT腔內仿真內鏡、多平面重組、表面投影成像和透明顯示等方法均可以增加食管癌CT-TNM分期的準確性，術前分期準確率可達90.0%[11,17-18]。

多數研究認為通常淋巴結短徑>1 cm是淋巴結腫大的標準，有研究認為CT診斷淋巴結腫大的敏感度為30%～60%，特異度為60%～80%[19]。有研究認為CT多平面重建技術能更好地顯示轉移性淋巴結，其敏感性和特異性，分別可達83.3%和93.1%[20]，為食管癌的術前評估及術中淋巴結清掃提供可靠信息。然而，CT在N分期中的一個明顯局限性是很難鑒別無明顯增大的轉移性淋巴結，以及增大的非轉移性淋巴結。因此，超聲內鏡活檢和CT對食管癌患者進行N分期可能比單獨應用CT更具優勢[18]。增強CT不僅有助于提高病變的檢出及提示病變與縱隔大血管的關系，而且可以提高對淋巴結轉移診斷的敏感度，同時對判斷術后吻合口復發與否亦具有很高的應用價值[21-23]。

王宗盛等[24]報道雙源CT雙能量技術可評價食管癌放療前后肺血流灌注變化情況，該研究認為照射肺野的標準化碘濃度降低率診斷急性放射性肺損傷的曲線下面積為0.8，其敏感度和特異度分別為81.3%和72.4%，為臨床制定放射治療方案及早期避免急性放射性肺損傷提供參考。能譜CT可對食管癌進行定性和定量分析，常用的技術有基物質圖像、直方圖、散點圖、能譜曲線等，為食管癌的腫瘤分期、良惡性鑒別、淋巴結轉移判斷及療效評價等方面提供了多參數數據，一定程度上彌補了常規CT量化評估的不足[25]。

3 MR檢查

MR檢查容易因各種因素而產生運動偽影及磁敏感偽影等，這對食管圖像質量產生較大影響，增大食管癌診斷及評價的難度，限制了MR的應用，但隨著MR新的序列、線圈技術及呼吸、心電門控技術的應用，已經克服了各種偽影所造成的干擾。MR的高分辨成像、多序列多參數成像以及功能成像，不僅能夠提供形態解剖學信息，而且還能對腫瘤進行功能成像及定性定量分析，成為食管癌影像評價的重要方法[26-28]。

在解剖形態學方面，主要是應用MRI的高分辨成像及增強掃描成像等。Yamada等[29]利用超高場強MRI(7.0 T)對食管癌標本進行超高分辨率T2WI掃描，正常食管壁的8層結構均可清晰顯示，并且判斷食管癌浸潤深度的準確度為100%。而常規1.5 T或者3.0 T MR僅能顯示黏膜層、黏膜下層、肌層及外膜層，對食管癌的T分期準確度達79.1%～96.6%[30-32]。膈肌導航的刀鋒采集技術的快速自旋回波T2WI(T2WI-TSE-BLADE)[33-34]，通過特殊的K空間填充方式來獲得影像數據，減少運動偽影及磁敏感偽影，從而使食管壁層結構和病變浸潤深度更加清晰地顯示。自由呼吸放射狀K空間填充方式的容積內插體部檢查(Radial VIBE)技術可有效減輕各種因素造成的運動偽影，同時獲取多相位的高分辨圖像。有研究表明，食管黏膜的連續性顯示最好的是延遲期的Radial VIBE圖像，從而可提高食管癌術前T分期的準確率[35]。

在食管癌N分期方面，既往研究表明MRI對食管癌淋巴結轉移的診斷準確率約為79.3%～85%[15,36-37]。也有研究通過對STIR TSE圖像上的淋巴結信號高低來鑒別是否為轉移性淋巴結。氧化鐵納米顆粒增強MR對良惡性淋巴結診斷的靈敏性和特異度分別為55%～100%和88.5%～95.4%[38]，尤其對于5 mm以下淋巴結診斷的準確性要高于PET-CT[39-41]。

在MRI功能成像方面，彌散加權成像(diffusion weight imaging,DWI)最常被用于腫瘤的早期診斷、腫瘤分期及療效評價，DWI可提供病變病理生理改變信息，是能夠在細胞水平上早期診斷及評價療效的檢查[42-44]。DWI結合T2成像能夠提高腫瘤T分期的檢出率，對T1～4的檢出率分別為33%、58%、96%及100%，與術后病理吻合系數為0.733[45]。表面彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值較高的食管癌患者的總生存率高于ADC值較低的食管癌患者，這說明ADC值與腫瘤分化程度及T分期相關[46]。同時，ADC值測量亦可用到淋巴結性質的鑒別上，一般的轉移性淋巴結的ADC值要高于非轉移性淋巴結[45,47]。有研究表明，全身DWI成像對于惡性腫瘤的局部及遠處轉移的診斷具有較高敏感度和特異度，分別為95%和85%[48]，為早期發現食管癌轉移灶提供了新的方法。

有研究利用動態增強MR的定量參數，如轉運常數(Ktrans)、血管外細胞外間隙的體積百分比(Ve)、速率常數(Kep)和血漿體積百分數(Vp)等進行食管癌的早期診斷及舒尼替尼療效評價，結果顯示動態增強MR更敏感地預測食管癌的血管特征[49-50]。Sakurada等[45]認為放療劑量為20 Gy時行DWI檢查，可早期預測放療療效。

磁共振波普成像目前在食管癌中的研究相當局限，大多數研究在離體模式下進行[51]，在體研究很少，目前處于摸索階段。

4 PET-CT檢查

由于PET-CT空間分辨率較低(約5 mm) ，限制了腫瘤深度的準確測定，即對T分期判斷[52]。一項評估了PET-CT在早期食管癌(cT1N0)患者中應用的研究[53]，顯示PET-CT的敏感性和陽性預測值均為0%，研究者認為PET-CT在早期食管癌中可能不利于患者的管理，并導致不恰當的治療決策。68%～100%的食管癌顯示脫氧葡萄糖(FDG)攝取，而早期T1和T2腫瘤則攝取極少的FDG或沒有攝取FDG，這可能是因為這些較小的腫瘤的細胞增殖程度較低[54]。一項對200名食管癌患者的回顧性研究顯示，PET-CT對于18.5%的患者提供更多的分期信息，致17%的患者改變了治療方案[55]。PET-CT在檢測局部淋巴結轉移方面的敏感性較低，為55%，特異性中等，為76%，原發腫瘤高攝取往往會掩蓋鄰近區域淋巴結攝取的顯示，從而導致敏感性降低[56]。

PET-CT能更早地發現遠處轉移，Lowe及Vliet等[57-58]比較了多種成像方式，發現PET-CT對遠處轉移的敏感度為71%～81%，特異度為91%～93%。

PET-CT成像可在治療前提供有價值的預后信息，是因為腫瘤中FDG活性的數量與腫瘤細胞數量和代謝相關。治療前的食管攝取值(SUV)為4.5～6.6時，為判斷預后的最佳閾值[59-60]。同時，PET-CT也是新輔助化療后療效評估的強大工具，一項Meta分析研究顯示PET-CT療效評估的敏感性和特異性分別為71%～100%和55%～100%[61]。治療后的SUV值與組織病理學反應之間存在明顯的關聯[62]。PET-CT也可用于治療中的評估，Wieder等[63]在新輔助化療早期(2周)用PET-CT對患者進行評估，發現有反應的患者存活率顯著提高。PET-CT對于腫瘤復發的檢測亦具有較高準確性，Flamen等[64]的研究表明PET-CT檢測食管癌復發的敏感性為94%，特異性為82%，準確性為87%。在27%的患者中，PET-CT檢查比傳統的監測方法能獲取更多有用的信息，這些有用的信息可能會改變姑息性治療的決策，使患者的生存率提高。因此，2018版食管癌診療規范建議進展期食管癌在術前治療時或根治性放化療時，應用PET-CT或PET提高分期檢查的準確度，為常規食管癌療效評價手段提供有效補充。鑒于未來放射性示蹤劑的開發和實施，分子成像的作用及其在臨床和診斷醫學中的地位還需要進一步的研究。

5 影像組學

影像組學是一個新興的研究領域，它是充分利用醫學圖像的潛力，挖掘圖像中隱藏的生物學信息，它的基本假設是癌癥的基因組學和蛋白質組學特征存在于醫學圖像中，通過對醫學圖像的分析(如紋理分析)，來量化這些癌癥的本質屬性[65]，并且影像組學特征已經被證明可以反映組織的異質性[66-67]。影像組學特征可以從任何醫學影像圖像獲得，如CT、MRI和PET等，用來分析CT上的Hounsfield單位、MRI上的信號強度和PET上的攝取值。通過對原始圖像上腫瘤的標記、分隔，得出感興趣區的體積圖，應用相應軟件對其進行影像組學特征提取、降維和篩選，最終建立相應的預測模型。

CT影像組學特征可以區分早期和進展期食管癌，其測試組的ROC曲線下面積和AUC值分別為0.76和0.62[68]。Liu等[69]研究線峰態在食管T分期T1～2與T3～4間的差異具有統計學意義，峰態和偏態可作為食管癌區域淋巴結轉移的預測因子，熵有助于預測T和N分期，其AUC值分別為0.37和0.85。Foley等[70]對403例患者的PET-CT影像組學特征進行分析，發現病變糖酵解、直方圖能量和峰度與總存活率獨立相關。Beukinga等[71]發現臨床模型和PET-CT影像組學特征聯合，在預測治療反應方面，要優于單獨SUV max值的預測。到目前為止，食管癌MRI影像組學數據較少，因為在臨床路徑上MRI不是常規進行的。Hou等[72]利用基于神經網絡和支持向量機預測模型，通過對精準頻率反轉恢復T2WI序列提取的特征，對食管癌術前治療反應的預測具有較高的準確性，并且優于T2WI序列提取的特征。

在CT、MRI和PET等醫學成像上對腫瘤內紋理的分析反映了腫瘤的結構異常或異質性，正逐漸成為預測腫瘤患者預后和治療反應的潛在生物標志物[73]。Ganeshan等[74]認為平掃CT評估的腫瘤異質性(均勻性)與18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取相關，是21例食管癌患者生存的獨立預測因子。Yip等[66]認為在接受新輔助化療的食管癌患者中，在增強CT上測量的腫瘤治療后均勻性和熵與總體生存率相關。在PET成像的分形分析中，Tochigi等[75]報道了腫瘤18F-FDG攝取的低分形維度與良好的生存率相關，成為患者生存預后的一種新的生物學標記。

綜上所述，醫學影像在食管癌的診斷、分期、再分期、療效評估及預后方面起著不可或缺的作用，隨著影像技術及檢查方法的不斷發展、更新，必將出現更精準、更方便、更快捷的影像檢查，為臨床制定治療決策提供有用的、可靠的信息。