艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合瑞巴派特對老年消化性潰瘍患者炎癥狀態(tài)及再生黏膜功能學(xué)成熟度的影響

杜杰

(邢臺市人民醫(yī)院藥理學(xué)，河北 邢臺 054000)

消化性潰瘍(PU)是消化科常見疾病之一，患者多以周期性、節(jié)律性的慢性上腹部疼痛為主訴，且隨病情進(jìn)展破潰與糜爛，可向胃壁肌層浸潤以致出血穿孔等繼發(fā)病癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。臨床研究顯示〔1〕，由于老年患者常合并多種慢性疾病，機(jī)體免疫功能等多種功能減退，更容易出現(xiàn)病情反復(fù)遷延不愈，對其心理和生理均會造成極大的不良影響，亦給PU的臨床治療造成了一定程度的困難，因此針對性開展治療是改善老年P(guān)U患者預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵因素。瑞巴派特是新型抗?jié)儾⌒滤帲洳粌H能對消化道黏膜組織進(jìn)行積極修復(fù)，亦可通過抗炎、抑制自由基生成、增加胃黏膜血流量，有效促進(jìn)潰瘍愈合〔2〕。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，可在胃酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為具有活性的次磺酰胺，與質(zhì)子泵發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)合，從而使質(zhì)子泵失去生化活性，起到保護(hù)胃黏膜的作用〔3〕。但目前臨床尚無艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合瑞巴派特治療老年P(guān)U的研究報(bào)道，本文對比展開臨床對照性研究，并探討其對疾病相關(guān)血清指標(biāo)的影響程度。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年2月于邢臺市人民醫(yī)院收治的老年P(guān)U患者84例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過電子胃鏡檢查及病理學(xué)診斷符合PU的患者；②無胃、十二指腸既往手術(shù)史；③入組前未經(jīng)接受其他方式潰瘍治療；④無血液系統(tǒng)、免疫缺陷、呼吸系統(tǒng)疾病；⑤符合自愿原則，并簽屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎功能病變者；②治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)難以耐受治療者；③依從性較差者；④合并有消化道大出血、穿孔、幽門梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤貧血、惡液質(zhì)或其他可能提示惡性疾病。按照治療方案的不同分為治療組與對照組，各42例。其中對照組男25例，女17例；年齡60～82歲，平均年齡(74.24±6.46)歲；病程0.5～6.0年，平均病程(2.40±0.89)年；疾病分類：復(fù)合性潰瘍5例，胃潰瘍15例，十二指腸球部潰瘍22例。治療組男23例，女19例；年齡60～83歲，平均(73.86±7.01)歲；病程0.4～5.0年，平均病程(2.38±0.95)年；疾病分類：復(fù)合性潰瘍7例，胃潰瘍14例，十二指腸球部潰瘍21例。兩組基線資料比較無顯著差異(P>0.05)，可繼續(xù)進(jìn)行研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法 入組后兩組均禁止吸煙飲酒，給予維持水電解質(zhì)平衡等對癥處理，并保持飲食規(guī)律，避免食用腌制、油炸、生冷、產(chǎn)氣、酸性食物，同時(shí)對照組接受瑞巴派特片(浙江遠(yuǎn)力健藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20010015，規(guī)格：0.1 g/片)口服，0.1 g/次，3次/d，早中晚餐后半小時(shí)。在對照組基礎(chǔ)上，治療組加施40 mg注射用艾司奧美拉唑鈉(朗天藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：20183081，規(guī)格：20 mg/支)+100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈注射，輸液泵控制30 min滴完，2次/d。兩組病人試驗(yàn)療程為10 d。結(jié)束后不再用其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、組胺(H)2受體拮抗劑、鉍劑等對PU患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及再生黏膜功能學(xué)成熟度有影響的藥物。

1.3觀察指標(biāo) ①于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，靜置20 min，并以3 000 r/min離心6 min后，取上層血清，采用放射免疫法測定血清中的胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、生長抑素(SS)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等胃腸激素指標(biāo)水平，試劑盒購自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司；②同上方法制備血清，檢查并比較相關(guān)炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-23、IL-25及再生黏膜功能學(xué)成熟度表皮生長因子(EGF)、前列腺素(PG)E2等，均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測試劑盒，均由貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司提供；③比較兩組臨床療效，并詳細(xì)記錄其治療期間所有出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果及臨床癥狀改善程度進(jìn)行療效評估〔4〕，其中以內(nèi)鏡下表現(xiàn)為S1、S2分期，潰瘍及炎癥完全消失者為痊愈；以內(nèi)鏡下表現(xiàn)為S1、S2分期，潰瘍完全消失，但其周圍仍存在輕微炎性反應(yīng)者為顯效；以內(nèi)鏡下表現(xiàn)為H1、H2分期，且潰瘍?nèi)娣e≥50%且≤80%者為有效；以內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為H1、H2、A1或A2，且潰瘍?nèi)娣e<50%或潰瘍面積擴(kuò)大為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1再生黏膜功能學(xué)成熟度 治療前兩組EGF、PGE2比較無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組EGF、PGE2均顯著升高，且治療組相較于對照組，其EGF、PGE2顯著更高(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 兩組再生黏膜功能學(xué)成熟度比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；表3、4同

2.2相關(guān)炎癥因子 治療前兩組IL-17、IL-23、IL-25比較無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組IL-17、IL-23均顯著降低，且治療組相較于對照組，其IL-17、IL-23顯著更低(P<0.01)；兩組IL-25均顯著升高，且治療組相較于對照組，其IL-25顯著更高(P<0.01)。見表2。

表2 兩組相關(guān)炎癥因子比較

與對照組比較：1)P<0.01

2.3胃腸激素 治療前兩組MTL、GAS、SS、CGRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MTL、GAS均顯著降低，且治療組相較于對照組，其MTL、GAS顯著更低(P<0.05，P<0.01)；兩組SS、CGRP均顯著升高，且治療組相較于對照組，其SS、CGRP顯著更高(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 兩組胃腸激素比較

2.4臨床療效 治療組相較于對照組，其總有效率顯著更高(χ2=4.459，P=0.035)。見表4。

2.5不良反應(yīng)情況 兩組治療期間均無病例脫落現(xiàn)象，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.343，P=0.558)，經(jīng)積極對癥治療后癥狀消失，對研究無影響。見表5。

表4 兩組臨床療效比較〔n(%),n=42〕

表5 兩組不良反應(yīng)情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

PU是由于胃蛋白酶、胃酸自身消化和黏膜防御因子失衡所致胃部黏膜表層破潰、糜爛的一種疾病，近年來隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變和生活壓力的增大，其發(fā)病率逐年上升，且發(fā)病年齡亦呈老齡化趨勢，這可能與飲食藥物因素、精神因素、遺傳因素、胃動力障礙等有關(guān)〔5〕。目前，在PU的治療上，一方面使用消化道黏膜保護(hù)劑來增強(qiáng)消化道黏膜的自我防御能力，另一方面采取清除幽門螺桿菌(Hp)、抗胃酸分泌等方法抑制胃黏膜攻擊因子。近年來，PU的治療多為PPI聯(lián)合2種抗菌藥物的三聯(lián)方案，但隨抗生素的濫用，Hp的耐藥性顯著增加，PU的治愈率逐年降低，且據(jù)相關(guān)臨床研究顯示，采用PPI三聯(lián)療法根除失敗率已達(dá)9%～24%〔6〕，且復(fù)發(fā)率亦在逐年升高。鑒于以上因素，本研究采用艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合瑞巴派特治療老年P(guān)U，其結(jié)果顯示該方案對老年P(guān)U治療效果較佳，可對疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。

研究認(rèn)為PU可能是腸道屏障功能受損過度的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而IL-23/IL-17軸介導(dǎo)的輔助性T細(xì)胞(Th)17型反應(yīng)是其中的關(guān)鍵，具有介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病等免疫調(diào)節(jié)作用〔7〕。IL-17是細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥發(fā)生過程中的一種可溶性因子，能激活并募集大量的中性粒細(xì)胞聚集到炎癥部位，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-13、腫瘤壞死因子-α等多種炎癥介質(zhì)，從而引發(fā)揮促炎癥反應(yīng)功能。IL-23主要由刺激單核巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌，PGE2等內(nèi)源性物質(zhì)及磷酸葡萄糖酸鹽等致病菌產(chǎn)物均可誘導(dǎo)其產(chǎn)生，有研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，IL-23能夠通過刺激PU患者外周血及黏膜固有層組織中T細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞來維持和增加Th17細(xì)胞生存及擴(kuò)增，在PU的發(fā)病機(jī)制中起著中樞性紐帶作用，而當(dāng)敲除IL-23基因則可抑制炎癥，并維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。IL-25屬于Th17家族，與IL-17既具有同源性又具有異質(zhì)性〔9〕，其能夠通過誘導(dǎo)IL-13的分泌抑制Th17型反應(yīng)的過度擴(kuò)大，即抑制T細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子IL17和γ干擾素而降低炎癥反應(yīng)，在一些自身免疫性疾病中能啟動Th2型免疫反應(yīng)的保護(hù)作用。本文結(jié)果說明該方案可有效改善黏膜免疫屏障對消化道抗原炎性反應(yīng)的調(diào)控作用，有利于疾病恢復(fù)。究其原因可能為艾司奧美拉唑鈉可有效抑制炎癥、氧自由基對胃黏膜產(chǎn)生的繼發(fā)性損害，同時(shí)促使胃黏液糖蛋白復(fù)合物增加，刺激損傷處單層上皮細(xì)胞增殖，從而降低潰瘍炎性反應(yīng)。

有報(bào)道指出〔10〕，監(jiān)控患者再生黏膜功能學(xué)成熟度可了解疾病進(jìn)程，提高患者免疫功能可阻止疾病出現(xiàn)病理解剖或病理生理，改善疾病預(yù)后，有利于防止疾病復(fù)發(fā)。EGF和PGE2均為對胃黏膜具有細(xì)胞保護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)，前者可與消化道上皮細(xì)胞中的表皮生長因子受體結(jié)合，激活絡(luò)氨酸激酶，以促進(jìn)潰瘍邊緣表皮細(xì)胞增殖、分化，從而使胃腸黏膜發(fā)育、修復(fù)；后者能夠促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞再生，誘導(dǎo)黏膜基底細(xì)胞向表面移行，促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞更新，介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)等作用，在潰瘍愈合中起著重要作用。本研究結(jié)果示，該方案可有效改善再生黏膜功能學(xué)成熟度，利于患者預(yù)后。臨床中較多研究顯示〔11,12〕，PU患者普遍存在胃腸激素異常特征，而GAS、MTL、SS、CGRP等作為與消化系統(tǒng)功能及狀態(tài)密切相關(guān)的指標(biāo)，其在PU患者中亦呈現(xiàn)明顯波動，故而治療過程中應(yīng)重視對上述指標(biāo)的改善。本研究結(jié)果顯示，艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合瑞巴派特可調(diào)控胃腸激素水平以促進(jìn)潰瘍愈合。究其原因可能在于艾司奧美拉唑鈉兼具胃黏膜保護(hù)及抗炎作用，并且與瑞巴派特發(fā)揮協(xié)同、增敏作用以提高潰瘍組織愈合質(zhì)量。

此外，對患者用藥時(shí)期的安全性和依從性進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑鈉并無產(chǎn)生過多不良反應(yīng)。究其原因可能為艾司奧美拉唑鈉雖與奧美拉唑、蘭索拉唑等同為常規(guī)PPI制劑，但其不僅兼具抑制Hp臨床分離菌株體外活性的功能，同時(shí)亦無選擇性代謝且效果穩(wěn)定差異小，對患者肝臟不會造成負(fù)擔(dān)，患者預(yù)后較好。但本研究亦存在不足之處，即樣本數(shù)有限、研究時(shí)間相對較短、未對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)觀察，故而有關(guān)該方案治療老年P(guān)U的有效性及安全性仍需循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。