二甲雙胍聯合鮭魚降鈣素治療糖尿病性骨質疏松近期療效及對腸道菌群、IGF-1和瘦素的影響

劉武 崔瀟鐿 滕健竣 李金峰 張新菊

(1新疆生產建設兵團醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830000；2烏魯木齊市第一人民醫院CT室)

糖尿病是臨床上常見的慢性代謝性疾病，其發生率隨著社會老齡化趨勢加劇而表現出上升趨勢，其中大多數為2型糖尿病患者。隨著疾病進展，可出現糖尿病性骨質疏松，表現為骨量減少、骨強度降低、骨微結構破壞、脆性增加，甚至發生骨折，嚴重威脅患者健康及生活質量〔1〕。研究顯示〔2〕，腸道菌群失衡與糖尿病性骨質疏松的發生發展密切相關。而且，與健康人群相比，糖尿病性骨質疏松患者胰島素樣生長因子(IGF)-1水平降低，瘦素水平升高，促進了病情的加重〔3，4〕。因此，調節腸道菌群、改善IGF-1、瘦素水平對糖尿病性骨質疏松的治療具有重要意義。鮭魚降鈣素是調節鈣代謝、抑制甲狀旁腺素的一種激素，能夠明顯降低高轉換性骨病骨量的丟失，在骨質疏松患者中常用〔5〕。二甲雙胍調節腸道菌群、改善IGF-1、瘦素水平的作用已在相關研究中得到證實〔6～8〕。但關于二甲雙胍聯合鮭魚降鈣素治療糖尿病性骨質疏松的研究較少。本研究旨在探討二甲雙胍聯合鮭魚降鈣素治療老年糖尿病性骨質疏松的臨床療效及對患者腸道菌群、IGF-1和瘦素水平影響。

1 資料與方法

1.1觀察對象 回顧性分析2016年1月至2017年9月于新疆生產建設兵團醫院內分泌科接受治療的90例糖尿病性骨質疏松患者的臨床資料，按照治療方案分為對照組和觀察組，每組45例。所有患者符合2型糖尿病〔9〕和骨質疏松的相關診斷標準〔10〕，均存在腰背、關節疼痛臨床癥狀，且骨密度(BMD)T值≤-2.5SD，并排除近3個月應用過對骨代謝存在影響的藥物、合并其他骨關節疾病、結締組織疾病、嚴重肝腎功能不全、依從性差等患者。對照組男25例，女20例，年齡60～78歲，平均(65.8±10.2)歲；骨質疏松病程6～17個月，平均(8.7±3.1)個月。觀察組男23例，女22例，年齡60～76歲，平均(66.3±11.5)歲；骨質疏松病程6～18個月，平均(9.0±3.1)個月。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 常規治療基礎上，對照組給予鮭魚降鈣素治療，鮭魚降鈣素100 U(青島國大生物制藥股份有限公司，國藥準字H20040841)，肌肉注射，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)治療，二甲雙胍 0.25～0.50 g，口服，3次/d；鮭魚降鈣素給藥方案同對照組。兩組連續治療6個月后進行療效評價和相關指標觀察。

1.3療效評價及觀察指標 6個月后，根據患者BMD及疼痛臨床癥狀改善情況進行骨質疏松臨床療效評價，分為顯效、有效和無效。治療后患者BMD較治療前增加，疼痛臨床癥狀基本消失為顯效；治療后BMD較治療前無下降，且疼痛癥狀顯著緩解為有效；治療后BMD及疼痛臨床癥狀較治療前無改善為無效。其中顯效和有效病例均為治療有效。分別于治療前和治療后6個月，采用雙能X線骨密度測量儀器檢測患者BMD情況，主要包括腰椎、股骨頸和Wards三角區的BMD，并進行組間比較。于治療前和治療后6個月，收集患者新鮮糞便標本0.5 g，按照10倍稀釋法將標本稀釋至10-8，取10 μl稀釋液進行接種，采用相應的培養基進行培養，在37℃下培養48 h后計數菌落數，然后經過革蘭染色、生化鑒定，計算菌群數量(CFU/g)，并進行組間比較。分別于治療前和治療后6個月，抽取患者靜脈血，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測比較兩組IGF-1和瘦素水平。

1.4統計分析 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療6個月后，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.40,P=0.04)。見表1。

2.2兩組治療前后BMD比較 治療后，觀察組腰椎、股骨頸及Wards三角區BMD水平高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后腸道菌群比較 治療后，與對照組相比，觀察組糞便中大腸桿菌含量降低，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%),n=45〕

與對照組比較：1)P<0.05

表2 兩組治療前后BMD比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

表3 兩組治療前后腸道菌群比較

2.4兩組治療前后血清IGF-1、瘦素水平比較 治療后，與對照組相比，觀察組血清IGF-1水平升高，瘦素水平降低，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清IGF-1、瘦素水平比較

3 討 論

糖尿病性骨質疏松是糖尿病患者常見的并發癥之一，好發于老年人群，其具體發病機制尚不明確，與內分泌系統失衡、運動量減少、飲食營養失控等因素有關，其發生骨折的風險顯著增加，嚴重威脅患者健康及生活質量〔11〕。目前，尋找糖尿病性骨質疏松的有效治療方案仍是臨床上值得探討的課題。

鮭魚降鈣素是骨質疏松患者的常用藥物，能夠調節鈣代謝，抑制甲狀旁腺激素，具有降低高周轉性骨病的骨鈣丟失，且具有抑制破骨細胞活性、刺激成骨細胞形成的作用，在改善骨質疏松患者臨床癥狀及增加BMD方面均具有一定療效〔12〕。但單一應用鮭魚降鈣素治療骨質疏松的臨床療效有限。研究顯示〔13〕，腸道菌群失衡與骨質疏松的發生密切相關，骨質疏松患者腸道大腸桿菌等有害菌含量增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌含量降低，加重炎性反應，加快骨質吸收，促進骨質疏松的發生發展。IGF-1是肝臟、骨組織等多種組織分泌釋放的一種刺激骨骼生長發育的生長因子，在維持骨量和骨密度方面發揮關鍵作用〔14〕，其水平在糖尿病性骨質疏松患者中顯著降低，且低水平IGF-1是骨折發生的危險因素〔15〕。瘦素是一種含有146個氨基酸的蛋白質，該物質在骨代謝領域中的作用逐漸受到重視。研究表明〔16〕，瘦素與骨代謝密切相關，瘦素水平與機體BMD呈負相關，且血清瘦素水平越高，骨質疏松患者骨質破壞情況越嚴重。因此，對于糖尿病性骨質疏松患者，在改善臨床癥狀和增加BMD的同時，調節腸道菌群、改善血清IGF-1和瘦素水平對疾病治療具有積極意義。二甲雙胍是臨床上的常用藥物，該藥物降糖之外的作用不斷得到證實。Thong等〔17〕研究發現，二甲雙胍具有調節腸道菌群作用，能夠增加腸道益生菌含量，減少有害菌含量，促進腸道黏膜屏障功能恢復。而且，二甲雙胍升高血清IGF-1水平和降低瘦素水平的作用也在相關研究中得到證實〔18，19〕，均為二甲雙胍應用于糖尿病性骨質疏松患者中提供了理論依據。本研究結果表明聯合二甲雙胍治療在提高糖尿病性骨質疏松患者臨床療效、BMD、調節腸道菌群和改善血清IGF-1、瘦素水平方面具有更明顯優勢。

綜上，二甲雙胍聯合鮭魚降鈣素在糖尿病性骨質疏松患者中應用效果良好，近期療效高，能夠增加BMD，調節腸道菌群，且能夠改善血清IGF-1和瘦素水平。