依帕司他片在老年2型糖尿病腎病患者治療中的應用

徐保振 高玉偉 王興華 王靜 胡秀紅 崔紅蕊

(河北醫科大學第一醫院腎內科，河北 石家莊 050031)

糖尿病腎病(DN)為2型糖尿病(T2DM)常見慢性并發癥之一，病變可累及全身，還能進展為終末期腎病，嚴重影響患者生命健康〔1〕。既往臨床常使用降糖、降脂等對癥治療以緩解DN患者臨床癥狀，但對控制病情進展效果不佳〔2〕。近年來，DN的發生機制受到學術界廣泛關注，現已證實DN的發生與多元醇代謝通路激活、糖基化終末產物(AGEs)堆積、蛋白激酶(PK)C信號途徑活化等因素有關，故在對癥治療的基礎上應聯合控制各通路或信號的活化，以延緩DN的進展，改善患者預后〔3〕。依帕司他片為醛糖還原酶(AR)的特異性抑制劑，而AR為多元醇代謝通路中的限速酶，則依帕司他片可有效抑制多元醇通路，對減輕DN病情嚴重程度有利〔4〕。但依帕司他片多用于糖尿病周圍神經病變的治療中，在DN中鮮少使用。本研究旨在探討依帕司他片治療老年DN患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2017年6月河北醫科大學第一醫院收治的104例老年DN患者。納入標準：符合世界衛生組織(WHO)制定的T2DM診斷標準〔5〕和Mogensen診斷分期標準中早期(Ⅲ期)DN診斷標準〔6〕者；年齡65～75歲；簽署知情同意書且經本院醫學倫理委員會審批者。排除標準：伴心、肺等重要器官功能障礙者；相關治療禁忌者；合并原發性腎病、腎功能不全、尿路感染者；原發性高血壓者；伴惡性腫瘤者；依從性差者；隨訪期間失訪者。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各52例。觀察組男32例，女20例；年齡66～73歲，平均(69.14±3.01)歲；T2DM病程7～12年，平均(9.14±1.94)年。對照組男34例，女18例；年齡65～72歲，平均(68.35±3.29)歲；T2DM病程7～12年，平均(8.92±1.81)年。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組給予糖尿病飲食，并口服阿卡波糖(生產企業：拜耳醫藥保健有限公司，規格：50 mg，批準文號：H20130034)治療，50 mg/次，3次/d；羥苯磺酸鈣膠囊(生產企業：上海朝暉藥業有限公司，規格：0.5 g，批準文號：H20030088)治療，0.5 g/次，2次/d，口服。觀察組在上述基礎上予以依帕司他片(生產企業：北京優你特藥業有限公司，規格：50 mg，批準文號：H20143229)治療，50 mg/次，3次/d，餐前口服。兩組均治療6個月。

1.3觀察指標 ①治療前及治療后6個月糖代謝指標：使用葡萄糖氧化酶法(試劑由上海復星長征醫學科學有限公司生產)檢測兩組空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，并采用免疫透射比濁法(試劑由瑞士羅氏公司生產)檢測兩組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②治療前后腎功能指標：使用速率免疫散射比濁法(試劑由德國杰特貝林公司生產)檢測兩組尿白蛋白(Alb)水平，并利用全自動生化分析儀(日立株式會社生產，型號：7600)計算兩組尿白蛋白排泄率(UAE)水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA，試劑由武漢華美生物工程有限公司生產)檢測兩組血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清胱抑素(Cys)C水平。③治療前后炎癥反應指標：使用ELISA(試劑由武漢華美生物工程有限公司生產)檢測兩組白細胞介素(IL)-8、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、細胞間黏附分子(ICAM)-1水平。④治療前后氧化應激指標：使用ELISA(試劑由深圳子科生物科技有限公司生產)檢測活性氧(ROS)、晚期蛋白氧化產物(AOPPs)、總超氧化物歧化酶(TSOD)水平。⑤治療期間不良反應：記錄兩組是否出現肝功能異常等嚴重不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后糖代謝指標比較 治療后6個月，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(均P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后腎功能指標比較 治療后6個月，兩組Alb、UAE、Hcy、CysC水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后炎癥反應指標比較 治療后6個月，兩組IL-8、MCP-1、ICAM-1水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后氧化應激指標比較 治療后6個月，兩組ROS、AOPPs水平均較治療前顯著降低，TSOD水平較治療前顯著升高，且觀察組變化幅度顯著大于對照組(均P<0.05)，見表4。

表1 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；同下表

表2 兩組治療前后Alb、UAE、Hcy、CysC水平比較

表3 兩組治前后IL-8、MCP-1、ICAM-1水平比較

表4 兩組治療前后ROS、AOPPs、TSOD水平比較

2.5兩組治療期間不良反應比較 兩組治療期間均未出現嚴重藥物相關不良反應。

3 討 論

據文獻報道，高血糖可刺激AR活性增強而產生大量山梨醇，大量聚集的山梨醇又能刺激果糖代謝，以促進細胞因子表達，并增強機體氧化應激反應，導致腎組織出現過氧化損傷，引起DN發生〔7〕。也有研究顯示，高血糖還能生成大量AGEs，促進腎小球基底膜增厚；同時激活PKC通路產生大量ROS，而ROS能刺激足細胞凋亡，使足細胞從基膜脫落，進而影響腎小球濾過作用，形成蛋白尿〔8〕。因此，老年T2DM患者在長期高血糖的影響下，可受到多種機制作用，造成腎臟損傷、腎功能減退〔9〕。臨床在治療DN時需嚴格控制機體血糖水平，同時還需減輕各種途徑造成的炎癥反應和氧化應激反應，降低其對機體組織、血管造成的損傷。依帕司他片作為一種特異性AR抑制劑，在糖尿病性神經病變中應用較多，可通過減少山梨醇在神經元內聚集而達到減輕外周神經病癥狀的目的，且藥物不良反應較少，臨床使用價值較高〔10〕。雖然目前臨床尚未推薦將依帕司他片作為DN的常規治療方法，但已有學者指出，依帕司他片對早期DN有保護作用，可改善患者腎臟微循環，并抑制DN的發生發展，在DN治療中效果顯著〔11〕。

本研究結果顯示，給予依帕司他片+常規治療后氧化應激指標改善情況均優于僅予以常規治療的效果。其中ROS可造成腎小球基底膜結構及內皮功能損傷；AOPPs水平則與機體氧化損傷程度一致；TSOD為抗氧化指標，與機體抗氧化作用密切相關〔12〕。本研究結果表明，依帕司他片可發揮其抑制多元醇通路作用，使大量山梨醇導致的氧化應激反應減輕，而降低對腎臟的過氧化損傷。另外，有研究發現，ROS不僅能造成過氧化損傷，還能激活級聯放大的炎癥反應，引起促炎癥因子釋放，增加對機體炎癥刺激作用〔13〕。本研究結果也說明依帕司他片不僅能降低機體過氧化損傷，還能抑制炎癥反應，減輕局部組織炎癥性損傷。另外，MCP-1能促進纖維母細胞增殖，增加腎臟纖維化，而對基底膜形成破壞〔14〕。本研究結果也提示依帕司他片還能通過減少各刺激反應，使腎臟損傷得以修復，利于改善患者腎功能。本研究結果也證實，觀察組治療后腎功能指標均較治療前明顯降低，考慮與依帕司他片抑制AR活性，降低腎臟山梨醇水平和炎癥因子水平，使腎臟炎癥浸潤減輕，而促進腎結構及功能損傷修復有關。本研究還發現，觀察組治療后糖代謝指標也較治療前顯著改善，分析其原因可能與依帕司他片能調節多元醇途徑，而解除高血糖造成的果糖代謝異常，并聯合常規治療中的降糖方案，使機體整體糖代謝改善有關。此外，本研究結果表明依帕司他片具有一定用藥安全性，對老年患者也適用，與臨床研究結果一致〔15〕。

綜上所述，依帕司他片可改善老年DN患者腎功能，也能減輕機體炎癥反應和氧化應激反應，促進患者糖代謝功能恢復。